耳蜗血流调节及其与内耳疾病的关系△

陈克光 戴培东

耳蜗正常血液供应对维持蜗内电位、离子转运、内淋巴液平衡至关重要。近来已有大量研究表明，耳蜗血流的异常变化作为噪音性聋、老年性聋、突发性聋、梅尼埃病等疾病的可能病因，越来越受到人们的重视。本文就以耳蜗血流调节及耳蜗血流与相应疾病的关系进行总结。

1 耳蜗血供

1.1 耳蜗血管 内听动脉又称迷路动脉，是内耳血液供应的唯一动脉，通常来源于小脑前下动脉，营养内耳。耳蜗血液供应来自于内听动脉的直接延续蜗轴螺旋动脉。蜗轴螺旋动脉发出放射状分支经过蜗轴螺旋板和前庭阶到达耳蜗外侧壁，形成两大主要的毛细血管网，即螺旋韧带毛细血管网和血管纹毛细血管网。血管纹毛细血管由不含平滑肌细胞的内皮细胞构成。螺旋韧带毛细血管网位于血管纹的外层，容纳的毛细血管在形态上与动静脉吻合相似。螺旋板小动脉起自蜗轴螺旋动脉，其终末血管是基底膜血管和鼓唇血管。基底膜血管位于Corti隧道之下，鼓唇血管与基底膜血管位置靠近，这两类血管呈螺旋形走行且相互平行。许多哺乳类动物如豚鼠、大鼠、猫、沙鼠、南美栗鼠、家兔、小鼠、猴和人等耳蜗外侧壁血管有着相似的分布，但不同种类之间的基底膜血管和鼓唇血管却存在较大的差异。在豚鼠，基底膜血管和鼓唇血管是连续的，而在人类，基底膜血管是连续的，鼓唇血管却不如在豚鼠连续。Angelborg等［1］还发现，成年家兔和小鼠的基底膜血管是缺失的。耳蜗静脉系统比耳蜗动脉系统复杂。迷路动脉是供应耳蜗的唯一动脉，而耳蜗的回流静脉有耳蜗导水管静脉、前庭导水管静脉和穿过内耳道的静脉。人类耳蜗的静脉系统远比其他哺乳类动物的静脉系统复杂。在人类，有许多单独的静脉在邻近前庭阶和鼓阶的蜗轴处螺旋状走行，而豚鼠的静脉走行则大为不同。在豚鼠，只有唯一的螺旋静脉位于鼓阶处。

1.2 耳蜗血流 耳蜗血流量非常小，啮齿类动物的耳蜗血流量约占心输出量的1/10000，在人类，其比例是1/1000000。血管纹毛细血管的直径(12～16 μm)通常比螺旋韧带毛细血管的直径(9～12 μm)大。血管纹毛细血管内充满大量红细胞且血流是非搏动性的，再加之在解剖上远离了毛细胞(＞100 μm)，最大程度地减少了血流对毛细胞换能功能的干扰。血管纹毛细血管网内血液的流速(0.08 mm/s)低于螺旋韧带毛细血管网内血液的流速(0.12 mm/s)。血管纹毛细血管在接近耳蜗底圈最宽且最复杂，越朝向顶圈越狭窄且越简单。螺旋韧带前毛细血管网和后毛细血管网的血管壁有平滑肌细胞，耳蜗外侧壁的血流控制在很大程度上被认为是这类毛细血管网的功能。不同的是，血管纹毛细血管是由高度分化的血管内皮细胞构成。血管纹毛细血管在血流控制上作用很小，但在维持耳蜗内电位、离子转运、内淋巴液平衡方面起着重要的作用。

2 耳蜗血流调节

2.1 神经体液调节 为满足耳蜗组织的能量需要和有效地清除代谢物，良好的耳蜗血流调节是必需的。耳蜗血流调节，既包含局部的自动调节，又包含在动脉、小动脉、毛细血管水平的以血管收缩和舒张为基础的神经调节、自分泌调节、旁分泌调节。血管平滑肌细胞的收缩性是以神经调节和自我调节实现的。血管壁平滑肌细胞收缩，血管直径减小，血流量减少。相反，平滑肌细胞舒张，血流量增加。尽管供应螺旋韧带和供应螺旋板的血管表面相似，但在螺旋板附近有肾上腺素能神经纤维出现，而螺旋韧带处没有。在耳蜗外侧壁，管周肾上腺素能神经纤维延伸到蜗轴螺旋动脉的直接分支点之外并到达放射状小动脉，但没有出现在中阶区域。Wangemann等［2］发现，分布于沙鼠和豚鼠基底动脉、小脑前下动脉、蜗轴螺旋动脉分支点的交感神经纤维参与耳蜗血流调节。另外，Khan等［3］用免疫组化染色的方法观察到大量的α1-、β1-、β2-肾上腺素能受体分布于大鼠耳蜗细胞。血管活性肠肽、神经肽 Y、P物质、CGRP同样分布于蜗轴螺旋动脉。这些发现都支持了这一观点，即耳蜗血流在动脉水平受神经体液调控。

2.2 自动调节 耳蜗血流的另一特征是强大的自我调节能力［4］。Albera等［5］研究表明，全身血压的显著下降仅引起耳蜗血流的轻度变化。Suzuki等［6］发现，当脑脊液压力增加时，耳蜗血流不会因为静水压升高而相应地降低。近来，有研究发现耳蜗血流同样受耳蜗外侧壁纤维细胞调节。纤维细胞长期以来被认为是简单的支持细胞，但大量证据表明它们在生理、病理条件下具有重要的作用。Dai等［7］发现，纤维细胞通过终足结构与螺旋韧带前毛细血管相联系，这种终足结构类似于神经-血管单元中的星形细胞接头或外膜细胞接头。声刺激引起纤维细胞活化后，通过激活COX-1和释放花生四烯酸的数种血管活性产物来影响血管直径和血流速度。其机制类似于神经-血管单元对脑血流的调控。另外，位于螺旋韧带毛细血管的外膜细胞具有可收缩性［8］，这也说明外膜细胞可能在耳蜗血流自动调节过程中发挥作用。

2.3 局部代谢产物调节 多种代谢产物参与局部耳蜗血流的调节，包括NO、前列腺素E(PGE)、乳酸盐等。

2.3.1 NO NO具有强大的舒血管作用，是控制器官血流的重要物质。NO合酶在许多动物模型的耳蜗细胞中都能找到，如小鼠和豚鼠。在耳蜗血管和平滑肌细胞中也能直接找到NO。NO通过激活 cGMP影响它的下游物质蛋白激酶 G(PKG)，从而引起血管平滑肌和外膜细胞的舒张。NO还能直接抑制电压门控性钙离子通道引起平滑肌细胞舒张，活化蜗轴螺旋动脉内皮细胞和平滑肌细胞钾离子通道引起细胞超极化和血管舒张。这些机制为外界干预NO来调节耳蜗局部血流提供了依据。

2.3.2 PGE PGE是花生四烯酸的主要代谢产物，广泛地存在于组织中，在血流调控上有着复杂多样的病理生理作用。在血管纹、螺旋韧带、Corti器的 PGE是由4种不同的 PGE受体(EP1-4)介导的［9］。Tominaga 等［10］通过大鼠圆窗局部加入PGE1后，经激光多普勒血流仪测得耳蜗血流量增加了30%。PGE2同样能引起与剂量相关的内耳血流量增加。目前，PGE已被普遍认为能增加内耳血管的自我调节能力。因此，在临床上常常用PGE来治疗特发性感音神经性耳聋［11］。不过，PGE信号传导机制在调节耳蜗血流中的具体作用需要进一步研究阐明。

2.3.3 乳酸盐 乳酸盐是代谢的主要副产物，参与许多组织局部血流的调节［12］。乳酸盐在耳蜗外淋巴液中的浓度是血液和脑脊液的3倍，这也表明外淋巴液乳酸盐产生于蜗内。细胞外乳酸盐浓度的变化可作为动态信号引起视网膜外膜细胞的收缩和舒张已被证实。Lombard等［13］研究发现，乳酸盐在耳蜗血流的调节中同样起着重要的作用。目前，乳酸盐与耳蜗血流关系的实验研究仍然很少。因此，为了解耳蜗内高浓度乳酸盐的作用，进一步研究是必要的。

3 耳蜗血流与相关疾病的关系

3.1 噪音性聋 虽然经过多年研究，但噪音性聋的病因依然不清。噪音性聋可能与耳蜗血供障碍有关［14］。许多组织学和生理学的研究表明，在噪音暴露后，出现耳蜗血流量下降(血管收缩和耳蜗缺氧)和炎症的征象，包括白细胞渗出和黏附分子上调。Bielefeld等［15］动物实验研究表明，强噪声的刺激作用可引起血管痉挛收缩，血管阻力增大，血流速度变慢，内耳供血不足。近来的研究发现，相比安静情况，噪音暴露会降低红细胞流速［16］，引起血管内皮生长因子上调，而血管内皮生长因子恰恰是造成血管破坏的强诱导物。噪音暴露还可引起环氧化酶的下调，耳蜗内生性PGE2(舒血管物质)水平的下降，最终导致耳蜗缺血缺氧。另外，Shi等［17］观察到，在高噪声情况下血管外膜细胞会失去与血管内皮细胞的紧密连接，引起血迷路屏障通透性增加。

3.2 老年性聋 老年性聋也称为年龄相关性聋，主要是指随着年龄的增加逐渐发生的以高频听力下降为主的感音神经性听力损失。其病因仍不明确，病程发展具有不可预知性。内耳血管改变如血管硬化、小动脉管壁增厚、螺旋韧带和血管纹萎缩等是老年性聋发病机制之一。耳蜗血流不充足和蜗内电位下降被认为是引起老年人毛细胞损伤和听力损失的原因。随着年龄的增加，耳蜗内电位会降低与血管纹毛细血管异常有关。Suzuki等［18］使用微滴技术对老年组小鼠形态上看似正常的耳蜗底圈毛细血管血流进行测量时发现血流量降低。在人类，与年龄相关的前庭阶螺旋韧带毛细血管逐渐丢失和血管纹萎缩已经被观察到。然而，在成年大鼠和血压正常的老年大鼠实验中没有观察到耳蜗血流的不同。结论的不同可能是由于被选于研究的种类不同或用于实验的动物年龄不同而引起。目前，与年龄相关的耳蜗病理改变与耳蜗血流障碍之间的关系仍不清楚。由于目前动物模型提供给我们的仅仅是研究动物耳蜗血流的方法，要更好的理解人类耳蜗微循环，就需要找到一种更加有效测量人类耳蜗血流的方法。

3.3 突发性聋 突发性聋是耳科常见病之一，以突然发生的原因不明的感音神经性听力损失、可伴有耳鸣及眩晕为临床特征。目前，突发性聋的病因和发病机制仍未明确，但血管性因素可能是病因之一［19］。施典羽等［20］检测了60例突发性聋患者外周血内皮素浓度，发现患者组外周血内皮素浓度水平明显高于正常对照组，而且耳聋程度与外周血内皮素浓度呈正线性关系，耳聋越重，外周血内皮素含量越高。韩浩伦等［21］对378例突发性聋患者进行问卷调查和病历资料分析后发现，患有糖尿病、高血压、心脑血管疾病中至少一种疾病的患者占34.1%，可能与这些疾病所致的内耳微循环障碍有关，提示这些疾病可能也是突发性聋重要的诱发因素。通过自主神经的异常反应引起内耳神经血管变化，如内听动脉收缩、痉挛，血管栓塞等，这常在内耳血管存在形态变异、血粘度增高、缺氧并引起血管阻塞的情况下发生［22］。

3.4 梅尼埃病 梅尼埃病又称迷路积水，是由于内耳的膜迷路发生积水，以致出现发作性眩晕、耳鸣、耳聋、头胀痛等症状的疾病。梅尼埃病的病因至今仍不清楚。许多因素在积水的发生过程和耳蜗前庭相关的发病机制中起作用。然而，动物模型研究证据表明，梅尼埃病的病理生理学机制与耳蜗血流障碍密切相关［23］。在内淋巴积水的豚鼠，耳蜗血流自动调节能力下降。Kariya等［24］发现，与正常耳相比，积水耳耳蜗各圈血管纹的血管数量明显减少。Pirodda等［25］在对梅尼埃病患者进行血液检测后发现非常高的血浆去甲肾上腺素水平和血管加压素水平。然而，也有学者认为内淋巴积水与耳蜗血流没有太大关联。Selmani等［26］对梅尼埃病组和对照组进行耳蜗血流测定后发现，其血流变化差异无统计学意义。要想解决耳蜗微循环与内淋巴积水是否有关联这一问题，亟待一种更好的方式来测量耳蜗血流。

4 展望

近来已有大量研究表明，耳蜗血流异常变化在噪音性聋、老年性聋、突发性聋、梅尼埃病等疾病发生及发展过程中起着重要作用。然而，目前尚无有效的方法能在无创条件下准确测量人类耳蜗微血管血流，这也使得与耳蜗血流相关疾病发病机制的进一步研究更加困难。将来的研究方向主要包括寻找一种在无创条件下能够准确测量人类耳蜗微血管血流量或血流变化的方法;明确耳蜗血流在维持耳蜗内环境稳态中的作用;阐明由耳蜗血流障碍参与临床疾病的病理机制。通过对耳蜗血流调节及相应疾病研究，进一步提高对耳蜗血流相关性疾病如噪音性聋、老年性聋、突发性聋、梅尼埃病的认识，为临床研究治疗提供新的思路与依据。

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