重症急性胰腺炎区域动脉灌注研究与治疗进展

张世龙 涂巧丽 石斌

·综述与讲座·

重症急性胰腺炎区域动脉灌注研究与治疗进展

张世龙 涂巧丽 石斌

重症急性胰腺炎(SAP)是临床常见的重症急腹症，病情凶险，病死率高。SAP治疗方法经历了从最初的积极外科手术治疗到个体化的内科综合非手术治疗，但目前国内外仍缺乏有效而规范的治疗方法。区域性动脉灌注(local arterial infusion，LAI)是目前治疗SAP的一个热点，在各种治疗方法中具有一定的优势。

一、LAI较静脉给药的优势

Schmidt等[1]的实验表明，急性坏死性胰腺炎(ANP)大鼠的胰腺微循环血流减少。Jaworek等[2]认为，胰腺循环发生紊乱是胰腺发生炎症的最初始原因，导致毛细血管血栓形成，局部缺血。同时，由于胰腺组织与血液之间存在着血胰屏障[3]，静脉输入的药物大部分在体循环中被代谢与灭活，到达胰腺及胰周的药物浓度有限[4]。LAI能有效提高药物在胰腺内及胰周局部的浓度，加速药物进入病变部位，从而提高疗效。有资料显示[5-8]，LAI可以使胰腺中的药物浓度比静脉输入提高3～125倍。1992年，武田和宪等[5]在临床上应用胰酶抑制剂灌注时，胰腺中药物浓度为静脉给药的5倍。顾凤元等[6]测得LAI时抗生素在胰腺组织中的浓度是静脉用药的3～4倍。张肇达等[7]在动物实验中测得通过LAI给予5-FU比经静脉全身用药浓度提高125倍。陈紫千等[8]测得5-FU在给药后10、20、30 min动脉灌注组是静脉输注组的57、29、6 倍。

LAI的关键是要将导管插入接近炎症部位的供血动脉[9-10]，从而最大限度地提高胰腺内的药物浓度，达到更好的治疗效果。当LAI时，药物只需用静脉剂量的几分之一甚至几十分之一，就可以达到相同甚至更高的胰腺药物浓度和效果。在昂贵药物的使用上，可以节省药物，大大减轻患者的经济负担，并且由于是在胰腺局部用药，经门静脉进入肝脏代谢后进入血液循环，全身血药浓度低，有效地减少了全身用药的不良反应。

二、LAI的解剖学基础及血管入路

胰腺的血液供应主要由来自于腹主动脉腹腔干的肝总动脉、脾动脉和肠系膜上动脉提供，不但血液非常丰富，动脉之间的吻合及其变异也多[9]。胰腺血流量仅占全身输出量的0.8%[11]，而且胰头、胰体、胰尾有各自的供血动脉，胰腺供血动脉存在区域分布现象，各动脉之间存在吻合，想要使灌注的药物全部达到胰腺，几乎是不可能的。只能根据病变范围，选择合适的动脉灌注，使尽可能多的药物到达病变部位。临床上多根据胰腺增强CT和血管造影来确定胰腺的病变部位和范围，有报道认为增强CT仍然是检测ANP的重要参考方式[12]，并以此确定灌注动脉[13]。对于胰头部的炎症目前多选择肝总动脉灌注，而胰体、尾部的动脉血供主要起源于脾动脉，故对胰体尾部炎症选用脾动脉灌注，对于全胰腺的炎症，一般采用腹腔动脉甚至腹主动脉灌注；有时为了达到更好的效果，可采用多支动脉联合灌注，如胰头部的炎症用胃十二指肠动脉和肠系膜上动脉的联合灌注[3-4,14]。

三、目前LAI所用的药物

灌注所用药物一般都是经过临床上使用多年，并且认为有确切疗效的。这些药物在全身使用要么有比较大的不良反应，要么不能大剂量使用，要么不能长期使用，或者价格比较昂贵，影响了这些药物的使用。采用LAI则可避免这些缺点。

1．5-FU：5-FU被认为是治疗SAP的经典药物，可干扰DNA和RNA的合成，抑制胰腺腺泡细胞合成和分泌胰淀粉酶和胰蛋白酶。 它能通过诱导腺泡细胞的凋亡而减轻SAP的严重程度。但长时间应用5-FU可引起骨髓抑制、白细胞减少、机体抵抗力下降等不良反应。

2．地塞米松：地塞米松是一种非特异性炎症介质拮抗剂，对多种炎症介质均有明显的抑制作用。Yubero等[15]的实验显示，地塞米松通过把细胞因子表达的关键信号通路作为目标，阻止急性胰腺炎(AP)的进程。但是，类固醇激素在AP治疗中的应用仍存在争议性的结果[16-20]，未列入通用的治疗标准。

3．生长抑素与生长激素：在大量的AP的临床试验和动物实验中，生长抑素显示出了抑制胰酶原位激活、改善胰腺微循环、松弛Oddi括约肌、调控炎性反应、保护肠道屏障等作用。生长抑素还能通过诱导腺泡细胞的凋亡而减轻AP的严重程度[21]。但是， 2002年世界胃肠病大会的AP治疗指南和2005年英国指南均不推荐使用生长抑素。唐文富等[22]主张，生长抑素治疗AP的疗效不确切，国际上不推荐使用，我们也不鼓励使用。除此之外，生长抑素治疗可能明显增加胆囊结石的发生。另外，生长激素在SAP中也有应用，它在SAP患者禁食、肠外营养时，使机体蛋白质、糖、脂肪的比例重新平衡，保证机体有功能细胞群的维持。有研究观察到，给ANP大鼠应用生长激素可使胰腺血流改善[23]。因此，根据SAP的不同发展阶段，交替和联合使用生长抑素和生长激素[23-24]，在临床上应用也比较多。

4．尿激酶：尿激酶能降低ANP大鼠全血、血浆黏度，提高局部血流量，减轻胰腺病理损伤程度。其作用机制可能为：降低白细胞黏附、血小板的聚集，从而减少微血栓形成；降低纤维溶解酶激活物抑制物的活性，增加纤溶酶活性，溶解纤维蛋白，达到溶解血栓的作用；维持胰腺血流的相对恒定[25]。

5．抗生素：抗生素在SAP的治疗中几乎常规使用。但有研究表明，在SAP中预防性使用抗生素不能减低死亡率和抗击感染性坏死，或者多次的外科介入[26]。因此对抗生素在SAP中的常规使用有无必要也值得商榷。

6．其他：用于LAI的药物还有莫奈司他、亚胺培南[10]、IL-10[27]、乌司他丁[28]、复方丹参注射液[29]、低分子多巴胺、山莨菪碱[30]等，报道均有较好疗效。

四、LAI的疗效评定

陆永良等[31]的观察表明，以区域动脉灌注为主的综合疗法，明显减少了坏死胰腺组织的感染，降低了死亡率，特别适合胰腺早期病变的治疗。黄江涛等[29]的观察也表明，灌注组的治愈率明显高于静脉给药对照组，死亡率明显低于对照组，持续区域动脉灌注蛋白酶抑制剂和抗生素，不仅能减少坏死胰腺组织的感染率，且可降低死亡率，特别适合于胰腺早期病变的应用。娄思源等[28]的实验显示，经腹腔动脉将乌司他丁直接注入胰腺病变部位的营养动脉中，大鼠血清淀粉酶、血清TNF-α、血浆TXB、胰腺组织MPO、胰腺的大体和组织学Hughes评分均较外周静脉给药组显著降低。高友兵等[32]的研究显示，应用生长抑素，LAI组较外周静脉注射组胰腺腺泡细胞凋亡率显著增加(P<0.05)，胰腺病理损害减轻(P<0.05)，说明通过LAI生长抑素治疗SAP较外周静脉注射的效果更为明显。Takeda等[10]的研究证实，ANP时用莫奈司他和亚胺培南区域动脉灌注在减少死亡率和阻止胰腺感染的发展是有效的。马凤藻等[33]的观察显示小剂量地塞米松(5～10 mg/24 h)行区域动脉灌注，可以改善胰腺及胰周的微循环，能稳定胰腺腺泡，抑制胰腺外分泌及胰腺对各种介质的反应，和其他药物配合应用能达到抗炎、中和毒素、抑制坏死、复苏濒临死亡胰腺组织的作用。但几乎所有的观察和研究都主张LAI要在SAP早期进行，以阻止疾病的进一步发展。

总体来讲，LAI治疗SAP的方法还处于探索完善之中，国内有关的研究较多，国外的研究文章相对较少。这可能有医学和动物伦理方面的原因，也和国外对于动物实验和临床研究的管理较严格有关，同时也从另一个方面说明区域动脉灌注技术目前并不完全成熟，还需要继续进行动物实验和临床资料的积累。

[1] Schmidt J, Ebeling D, Ryschich E, et al. Pancreatic capillary blood flow in an improved model of necrotizing pancreatitis in the rat. J Surg Res, 2002,106:335-341.

[2] Jaworek J,Leja-Szpak A,Dembiński A,et al.Involvement of sensory nerves in the protective effect of growth hormone on acute pancreatitis.Growth Hormone IGF Research,2009,19:517-522.

[3] 刘训良,钱祝银,苗毅. 重症急性胰腺炎区域动脉灌注治疗的现状和应用. 实用老年医学,2004,18:174-176.

[4] 余昶, 周为中， 张启瑜,等, 重症急性胰腺炎行区域性动脉灌注治疗的研究. 现代中西医结合杂志, 2007,16: 2341-2342.

[5] 武田和宪，小真雅男，砂村真琴，等.重症急性胰腺炎の新しい治疗.最新医学，1992，47:2168-2174.

[6] 顾凤元, 陆永良， 韩春蕃，等.抗生素区域性灌注疗法临床应用报告. 中国实用外科杂志, 1993,13:473-475.

[7] 张肇达.胰腺动脉灌注5-FU治疗急性出血坏死性胰腺炎.中华实验外科杂志,1992,9:63-64.

[8] 陈紫千,刘承恩，郭克建,等.氟脲嘧啶腹腔动脉与周围静脉给药胰腺, 肝脏药代动力学实验研究.肝胆胰脾外科杂志,1997,3: 91-93.

[9] 张翀, 李非,孙家邦.胰腺动脉解剖在区域动脉灌注治疗中的意义.临床外科杂志,2000,8:176-177.

[10] Takeda K, Matsuno S, Sunamura S, et al.Continuous regional arterial infusion of protease inhibitor and antibiotics in acute necrotizing pancreatitis. Am J Surg, 1996,171:394-398.

[11] 高友兵, 周涛， 汪训实，等.氟尿嘧啶区域动脉灌注对重症急性胰腺炎大鼠细胞凋亡的影响.医学临床研究,2005,22:1266-1267.

[12] Schütte K, Malfertheiner P. Markers for predicting severity and progression of acute pancreatitis. Best Pract Res Clin Gastrol, 2008,22:75-90.

[13] 施红旗, 张启瑜,周蒙滔. 重症急性胰腺炎的区域动脉灌注治疗.肝胆胰外科杂志,2003,15:74-75.

[14] 陆永良,姚行，李鸿伟，等.区域动脉灌注5-氟尿嘧啶对急性坏死性胰腺炎大鼠胰腺血流的改善作用. 中华实验外科杂志,2001,18:56-57.

[15] Yubero S, Ramudo L, Manso MA, et al., Mechanisms of dexamethasone-mediated chemokine down-regulation in mild and severe acute pancreatitis. Biochim Biophys Acta,2009,1792:1205-1211.

[16] Ramudo L,Yubero S, Manso MA, et al. Effect of dexamethasone on peripheral blood leukocyte immune response in bile-pancreatic duct obstruction-induced acute pancreatitis. Steroids,2010,75: 362-367.

[17] Rakonczay Z Jr, Duda E, Kaszaki J, et al The anti-inflammatory effect of methylprednisolone occurs down-stream of nuclear factor-kappa B DNA binding in acute pancreatitis. Eur J Pharmacol,2003,464:217-227.

[18] Sherman S, Blaut U, Watkins JL, et al.Does prophylactic administration of corticosteroid reduce the risk and severity of post-ERCP pancreatitis: a randomized, prospective, multicenter study. Gastrointest endosc,2003,58: 23-29.

[19] Weiner GR,Geenen JE,Hoqan WJ, et al.Use of corticosteroids in the prevention of post-ERCP pancreatitis. Gastrointestl Endosc, 1995,42:579-583.

[20] Rook GA, Glucocorticoids and immune function. Bailleres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,1999,13:567-581.

[21] Osman MO, Jacobsen NO, Kristensen JU, et al. IT 9302, a synthetic interleukin-10 agonist, diminishes acute lung injury in rabbits with acute necrotizing pancreatitis. Surgery, 1998,124: 584-592.

[22] 唐文富,万美华. 重症急性胰腺炎的循证临床进展. 世界华人消化杂志, 2008,16:292-298.

[23] Balteskard L,Unneberg K, Mjaaland M, et al.Growth hormone and insulinlike growth factor 1 promote intestinal uptake and hepatic release of glutamine in sepsis. Ann Surg,1998,228:131-139.

[24] 张群华 蔡端, 倪泉兴.生长抑素和生长激素联合应用治疗重症急性胰腺炎的临床研究. 中华肝胆外科杂志, 2000,6: 111-113.

[25] 徐敏, 王成友，程书榜，等.尿激酶区域动脉灌注治疗大鼠重症急性胰腺炎的实验研究. 中华肝胆外科杂志, 2003,9:616-618.

[26] Jafri NS, Mahid SS, Idstein SR, et al. Antibiotic prophylaxis is not protective in severe acute pancreatitis: a systematic review and meta-analysis.Am J Surg, 2009,197:806-813.

[27] 付林, 程书榜， 高海斌，等. IL-10 区域动脉灌注对急性胰腺炎大鼠血浆 IL-6和TNF-α的影响. 中华肝胆外科杂志, 2005,11: 338-340.

[28] 娄思源, 朱正明, 傅华群.乌司他丁不同给药途径对重症急性胰腺炎模型大鼠治疗作用的研究. 中国药房, 2007,18: 2666-2668.

[29] 黄江涛, 姚欣敏，曹扬，等.体外药盒置入胰腺区域动脉灌注治疗重症急性胰腺炎临床研究. 实用医院临床杂志, 2009,6:87-88.

[30] 刘东斌,王淑清，丁乙夫.腹主动脉灌注改善微循环药物对急性重症胰腺炎大白鼠门静脉肿瘤坏死因子水平的影响. 黑龙江医药科学,1999,22: 7.

[31] 陆永良, 顾凤元,李鸿伟.区域动脉灌注治疗重症急性胰腺炎116例报告. 中华肝胆外科杂志, 1999,4:94-96.

[32] 高友兵, 胡俊波, 刘伟.生长抑素区域动脉灌注对SAP鼠胰腺腺泡细胞凋亡的影响. 医学临床研究, 2008,25:1769-1770.

[33] 马凤藻，王克有，蒋宏传，等.区域性动脉灌注给药治疗急性坏死性胰腺炎疗效观察.九江医学,1998,13:68-70.

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.01.022

甘肃省科技计划(0805TCYA014)；兰州大学医学基金(lzuyx200814)

730000 兰州，兰州大学第一临床医学院

石斌，Email:Joysb1969@sina.com

2011-03-29)

(本文编辑：屠振兴)