胰腺癌放射治疗进展

李建军 郭晓钟 赵欣宇 李宏宇

胰腺癌放射治疗进展

李建军 郭晓钟 赵欣宇 李宏宇

胰腺癌治疗效果极差，总的5年生存率仅为2%～3%，外科手术是目前唯一可能治愈的治疗手段，但初诊胰腺癌手术切除率不到20%，中位生存期只有15～19个月，5年生存率仅20%左右，局部及区域复发率高达50%～86%[1]。放化疗是局部晚期和远处转移胰腺癌患者的主要治疗手段。早期常规放疗疗效欠佳，近年来随着放疗技术的提高以及多种放疗方法的应用，无论是对可手术切除的胰腺癌，还是不可手术切除的局部晚期胰腺癌，放疗的价值均得以提升，其应用现状也备受关注。

一、术前放疗

美国学者Evans等[2-3]早期完成的一系列回顾性或前瞻性Ⅱ期临床研究结果均未显示术前诱导放化疗可提高手术切除后胰腺癌患者的生存率。Hoffman等[4-5]的研究结果表明，术前放疗±化疗治疗胰腺癌的局部复发率为9%～20%，而治疗导致的并发症和病死率均在可接受的范围。Kim等[6]的研究结果显示，常规放疗和5-FU化疗仅有8%～13%的不可切除病变转变为可切除病变，用总量30 Gy、每次3 Gy取代总量(45.0～50.4)Gy、每次1.8 Gy，缩短术前过程，显示相似的生存曲线，而且没有明显增加手术病死率和并发症。MDACC肿瘤中心[7]分析了132例1990至1999年间治疗的可手术切除的术前放化疗患者，得到了相同的研究结果。2003年，Ammori等[8]对67例局部晚期患者行放疗和吉西他滨化疗，随后17例进行手术探查，其中9例行Whipple手术，术后中位生存期17.6个月，同期未行手术组中位生存期为11.9个月。Talamonti等[9]报道的Ⅱ期临床研究中，20例潜在可手术切除的胰腺癌患者全部完成了术前36 Gy/15次的放疗和足量吉西他滨(1 000 mg/m2，第1天和第8天，每3周为一周期)的同步化疗，放化疗结束后，影像学提示3例患者获得部分缓解，16例病灶稳定，l例进展；17例患者接受了手术切除，其中16例切缘阴性，l例获病理完全缓解，3例仅有镜下残留。虽然在该研究中仅采用累及野照射，未行淋巴结预防性放疗，但随访18个月后，仅2例患者出现局部区域复发。Evans等[10]报道的Ⅱ期临床研究共纳入86例胰头癌患者，每周吉西他滨单药化疗并同步放疗，30 Gy/10次，结果13例患者因疾病进展或一般情况差未行手术治疗，全组病例中位生存期为22.7个月，接受手术治疗的患者中位生存期为34个月，未接受手术治疗者为7个月，5年生存率则分别为36%和0。Varadhachary等[11]报道的Ⅱ期临床研究，同步化疗采用吉西他滨与顺铂的联合方案，放疗仍为30 Gy/10次。入组的90例患者中，79例完成了术前同步放化疗，52例接受了胰十二指肠切除。全组病例中位生存期为17.4个月，接受术前同步放化疗患者的中位生存期为18.7个月，接受胰十二指肠切除的患者中位生存期为31个月，未接受手术的患者中位生存期为10.5个月。最近Stessin等[12]对1994至2003年监测的流行病学最终结果数据进行了回顾性分析，研究的终点是总生存率，结果发现，对可手术切除胰腺癌患者，新辅助放疗、辅助放疗与未接受放疗相比，中位总生存期分别为23、17和12个月。从现有的Ⅱ期临床和回顾性临床研究看，胰腺癌为放射中等敏感性肿瘤，术前放疗(联合化疗)耐受性良好，其应用前景好，但需要多中心大宗病例的随机对照Ⅲ期临床研究进一步证实。

二、术中放疗

电子束术中放射治疗(intra-operative radiotherapy, IORT)是将高能加速器产生的高能电子线通过限光筒引导到需要照射的部位进行照射，避开周围敏感组织和器官，理论上可给术后易复发区瘤床较高的靶区剂量。1994年Zerbi等[13]比较了Whipper′s手术+术中放疗和Whipper′s的治疗效果，结果表明术中放疗可显著降低局部复发率，但没有提高总生存率。Neoptolemos等[14]研究显示，IORT可降低局部复发率50%,而不增加手术病死率和并发症，因照射野外的高转移率对长期生存影响很小。2001年Reni等[15]分析了IORT对不同分期胰腺癌的作用，对于早期胰腺癌，接受Whipper′s手术+术中放疗者局部复发率、5年生存率分别为27%、22%，未接受术中放疗者为60%和6%，前者显著优于后者。但也有部分学者认为术中放疗+外照射与单纯外照射比，不延长患者生存期，并且不良反应显著。

虽然术中放疗可以显著降低胰腺癌的局部复发率，但也可导致较高的治疗并发症，如消化道溃疡、穿孔、十二指肠纤维化和胰腺坏死，这些不良反应提示单次放疗剂量应有所限制。术中放疗剂量不能一次给予20 Gy以上的剂量，照射野内包括胃或肠道，单次剂量应低于12.5 Gy。

迄今为止许多医院仍不具备术中放疗设备，个别单位的小样本研究报告很难明确术中放疗在不同期胰腺癌中的治疗效果，因而目前无法确切评估术中放射治疗的疗效。

三、术后放疗

近30年来的研究表明，局部区域性复发是胰腺癌术后复发转移的主要形式之一。对于可手术切除胰腺癌患者，术后辅助放化疗成为可手术切除胰腺癌的标准治疗模式，但胰腺癌根治术后是否应常规施行辅助联合放化疗目前尚存争议。

1987年，美国胃肠道肿瘤研究组(GITSG)率先发表了一篇胰腺癌术后治疗具有里程碑意义的文章。研究结果显示，R0切除后随机接受2个疗程、剂量各为20 Gy的常规放疗(即总剂量40Gy，2个疗程间休息2周)联合5-FU化疗的患者中位生存期、2年和5年生存率均高于单纯手术组，分别为20个月比11个月、43%比18%和19%比5%，并具有统计学意义[16]。这是人们首次认识到胰腺癌的术后辅助治疗可以延长生存率。美国学者随后又进一步验证了上述结果[17-18]，但此项研究放疗及化疗后的局部复发率高达30%～50%，提示放疗剂量不足。与北美学者研究结果不同，欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)4089l试验得出了阴性的结果。该研究将208例胰十二指肠切除术后的胰腺癌患者随机分为辅助放化疗组和观察组，结果显示，前者的中位生存期、2年和5年生存率均高于后者，分别为17.1个月比12.6个月、37%比23%和20%比10%，但均未达统计学差异[19]。由于20%放化疗组患者术后未能完成放化疗，故该研究的统计结果不能令人信服。Garofalo等[20]对该试验重新进行了统计学分析，结果显示，对胰头癌患者，术后辅助放化疗较单纯手术提高了14%的2年生存率(从23%上升到37%)，且有统计学差异(P=0.049)。欧洲胰腺癌研究组1(ESPAC-1)发表了一项欧洲多中心随机临床研究，结果未能证实放疗在胰腺癌术后辅助放化疗中的价值。该研究共入组541例胰腺癌切除术后患者，随机分为观察组、辅助化疗组、辅助放化疗组。结果显示，辅助化疗可显著提高2年及5年生存率，但联合放化疗则未显示疗效[21]。由于该研究设计的不足及实施过程的不规范，其结果未被北美大多数肿瘤治疗中心接受。

吉西他滨不仅作为细胞毒药物用于胰腺癌治疗，临床前研究结果还显示了其放射增敏效应[22]。2008年美国临床肿瘤学会(ASCO)/美国放射肿瘤学会(ASTRO)对RTOG-9704进行了初步研究，比较了胰腺癌根治术后标准辅助治疗(放疗联合同步5-FU化疗)前后分别加用1、4个疗程的吉西他滨化疗[1000 mg/(m2·周)，3周为一疗程]与标准辅助治疗前后分别加用5-FU化疗的差异[23]，放疗剂量均为50.4 Gy(常规分割)。结果显示，381例胰头癌接受吉西他滨化疗者中位生存期、3年生存率分别为20.6个月、32%，接受5-FU者为16.9个月和21%，前者显著优于后者，但对胰体、胰尾癌患者的预后无明显影响。Corsini等[24]的研究发现，在472例胰腺癌手术切除患者中，接受术后辅助放疗者(50.4 Gy/28F，98%的病例接受了5-FU为基础的同步化疗)中位生存期、2年生存率、5年生存率分别为25.2个月、50%、28%，未接受术后辅助放疗者为19.2个月、39%和17%，前者显著优于后者。Herman等[25]研究的的616例病例中，接受术后辅助放疗者中位生存期、2年生存率、5年生存率分别为21.2个月、43.9%、20.1%，未接受术后辅助放疗者为14.4个月、31.9%和15.4%。Hsu等[26]发表了两者联合研究结果的最新数据，进一步证实胰腺癌术后患者，不论手术切缘状况、原发肿瘤大小、有无淋巴结转移、肿瘤分化程度等，均能从术后辅助放疗中获益。

多数文献提示术后放化疗较单纯化疗提高了总生存率，而含吉西他滨的放化疗联合方案提高了无瘤生存期，推荐含吉西他滨的化疗与放疗联合可作为手术切除胰腺癌患者的辅助治疗模式。目前美国放射肿瘤学协作组(radiation therapy oncology group，RTOG)主导的胰腺癌辅助治疗的相关研究仍采用联合放化疗作为标准治疗模式。联合放化疗是胰十二指肠切除术(R0)后的标准辅助治疗手段，局部进展期胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer，LAPC)根治术后应考虑辅助联合放化疗。鉴于仅接受R2切除患者的生存期与仅接受联合放化疗而未接受根治性手术者相同[27]，对手术切除不完全的胰腺癌患者而言，术后同样应接受联合放化疗，但具体方案应参考无法手术患者的治疗策略。

四、局部晚期不能手术切除胰腺癌的放疗

早期的临床研究表明，单纯放疗对局部进展期胰腺癌(LAPC)患者的疼痛和梗阻症状有较好的姑息治疗作用，与最佳支持对症治疗相比，单纯放疗也可延长局部晚期不能手术切除胰腺癌患者的生存期，但单纯放疗的疗效不尽人意。目前以吉西他滨为基础的同步放化疗已作为局部晚期不能手术切除胰腺癌标准的推荐治疗手段之一。但即便如此，目前放疗在此类胰腺癌中的治疗价值仍有争议。

1981年美国胃肠肿瘤研究组(GITSG)完成的一项随机临床研究结果显示，总剂量为40 Gy或60 Gy的常规放疗联合同步5-FU化疗，较单一放疗可明显延长中位生存期(8.3个月比11.3个月比5.5个月)[28]。接受链脲佐菌素、丝裂霉素和5-FU(SMF)方案联合化疗+放疗组的中位生存期与生存率不及仅接受5-FU单药联合放疗的患者。故长期以来无法手术的胰腺癌治疗均以5-FU单药同步联合常规外放疗为主。接受该治疗方案患者的1年和2年总生存率分别为40%和20%，中位生存期约11个月。Chauffert等[29]比较了局部晚期不能手术切除胰腺癌患者放化疗联合治疗和单纯化疗的疗效，得出了阴性结果，即放化疗联合治疗不仅不优于单纯化疗，甚至较单纯化疗对生存期还存在负面作用。由于该研究中放疗剂量过高(60 Gy)，同步放化疗中化疗方案过于强烈(5-FU联合顺铂)，Ⅲ～Ⅳ度不良反应发生率高，以至于在初期报道后即过早关闭。

吉西他滨联合放疗对无法手术的局部进展期胰腺癌的疗效已获相关临床研究结果支持。2007年Hugllet等[30]报道的Ⅱ～Ⅲ期临床研究中，局部晚期不能手术切除的胰腺癌患者先接受3个月以吉西他滨为基础的化疗，化疗结束后，对一般状况较好且肿瘤无进展的患者，采用同步放化疗。结果显示，接受放疗者与未接受放疗者中位生存期分别为15个月和11.7个月，而接受吉西他滨化疗后疾病进展的患者中位生存期仅为4.5个月。为了更加明确放疗在局部晚期不能手术切除胰腺癌治疗中的作用，Huguet等[31]对局部晚期不能手术切除的胰腺癌患者的放化疗进行了定性的系统回顾分析。结果显示，对局部晚期不能手术切除胰腺癌患者，放化疗联合治疗或者单纯化疗与最佳支持对症治疗相比延长了总生存率；就总生存率而言，放化疗联合治疗并不优于单纯化疗，且增加了相应的不良反应。因而认为，尽管目前对局部晚期不能手术切除胰腺癌的治疗无金标准，但有两种治疗手段可供选择，即以吉西他滨为基础的化疗或以吉西他滨为基础的放化疗。

因为早期发表的一系列研究均使用了常规外放疗，因此限制了吉西他滨用量及放疗剂量。2003年中国台湾的一项随机研究比较了以三维适形照射为基础的同步化疗药物5-FU与吉西他滨的疗效。结果表明，吉西他滨放化疗组无论在治疗反应率(50%比12.5%,P=0.005)、中位进展时间(7.1个月比2.7个月，P=0.019)和中位生存期(14.5个月比6.7个月，P=0.027)均显著高于5-FU放化疗组[32]。2008年Small等[33]完成了前瞻性Ⅱ期临床研究报道，39例分期不同的进展期胰腺癌患者接受标准剂量(1 000 mg/m2)的吉西他滨化疗，联合总剂量为45 Gy的三维适形放疗(3D-CRT)。结果显示，联合放化疗显著改善了患者预后，获完全切除、临界不可切除及无法切除患者的1年总生存率分别为94%、76%和47%。另一项韩国研究同样使用了3D-CRT(总剂量45 Gy)联合标准剂量吉西他滨治疗41例无法手术的进展期胰腺癌患者，1年和2年总生存率分别为63.3%和27.9%[34]。美国东部合作肿瘤学小组(ECOG)完成的Ⅲ期随机临床研究(E4201)结果进一步显示，总剂量为50.4 Gy的放疗同步联合吉西他滨[600 mg/(m2·周)，共6周]辅助治疗，较单一吉西他滨化疗显著延长生存期[35]。此外，2007年Saif等[36]完成的一项Ⅱ期临床研究结果显示，1 600 mg/(m2·d)的卡培他滨(第l～5天，共6周)联合同步放疗(50.4 Gy，常规分割)，继以辅助卡培他滨2 000 mg/(m2·d)，2周治疗加l周休息为一疗程，直至肿瘤进展，联合放化疗完成后20%患者部分缓解，65%疾病稳定，1年总生存率为58%。

据目前已知的最佳临床证据，建议对无法手术的胰腺癌患者考虑使用吉西他滨联合3D-CRT或有强度调控放射(IMRT)治疗。对无法接受吉西他滨治疗的患者仍可考虑采用以卡培他滨或5-FU为基础的同步联合放化疗。虽然同步联合放化疗较单一治疗更具疗效优势，但因胰腺部位深且邻近重要脏器，针对胰腺癌的放疗剂量较为局限，通常介于45～54 Gy。高剂量的常规外放疗(包括3D-CRT)在同步使用吉西他滨化疗时可能导致严重的不良反应。放疗剂量的限制目前被认为是胰腺癌辅助放化疗及“根治性”放化疗后疗效不佳的主要因素之一，随着自适应放射治疗(ART)、图像引导放射治疗(IGRT)等放疗技术的不断发展，肿瘤局部可接受的剂量也会不断提高。此外，提倡多学科整合的治疗策略，也是进一步提高进展期胰腺癌总体疗效的发展方向。

五、其他放射治疗方法

1989年RTOG研究组报道了中子治疗局部晚期不能手术切除胰腺癌的随机分组研究，与常规放疗相比无明显优势[37]。鉴于中子治疗后对延长生存期效果不明显，并常出现顽固性消化道溃疡的严重并发症[38]，近年来欧美国家很少再进行胰腺癌的中子治疗研究。经皮穿刺碘125粒子植入或术中粒子植入放疗对延长生存期有一定作用，且止痛效果明显[39]，但由于技术复杂，存在精确定位问题，同时常造成消化道出血、胰腺炎和胰瘘的并发症，仅在少数医院使用，没有大样本病例的临床报道。

以外科手术切除为主导的胰腺癌治疗经过了半个多世纪，疗效不佳，进展甚微，表明了胰腺癌特殊的解剖部位和生物学特性限制了手术的作用。随着现代放疗技术的进展和治疗效果的提高，采用局部放疗+化疗或药物靶向治疗，创伤更小，对胰腺癌的疗效更高，值得进一步深入研究，以期达到更好的治疗效果。

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10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.04.024

辽宁省教育厅资助(L2010627)

110001 沈阳，中国医科大学附属第一医院放疗科(李建军)；沈阳军区总医院消化内科(郭晓钟、李宏宇)；中国医科大学94级七年制(赵欣宇)

李建军，Email:13309883641@163.com

2011-09-13)

(本文编辑：吕芳萍)