与胰腺癌神经浸润相关的临床因素分析

2012-11-06 01:46潘生华潘一明包善华谢敏许碧云
中华胰腺病杂志 2012年4期
关键词:脉管胰腺癌生长因子

潘生华 潘一明 包善华 谢敏 许碧云

·论著·

与胰腺癌神经浸润相关的临床因素分析

潘生华 潘一明 包善华 谢敏 许碧云

目的观察胰腺癌的神经浸润状况,分析与其相关的临床因素。方法回顾性分析73例胰腺癌患者的神经浸润状况,分析神经浸润与肿瘤临床病理特征及患者生存率之间的关系。结果73例中38例(52.1%)有神经浸润,其中6例(15.8%)为单纯胰内神经浸润,32例(84.2%)为胰内、胰外神经均浸润。神经浸润与患者性别、年龄及肿瘤病理类型、分化程度、大小、淋巴结转移均无关(P值均>0.05),而与腹痛、脉管浸润、肿瘤组织表皮生长因子受体(EGFR)及血管内皮生长因子(VEGF)表达均显著相关(P值均<0.01)。有神经浸润患者的中位生存时间为8个月,显著短于无神经浸润患者的13个月(χ2=4.69,P=0.030)。结论胰腺癌的神经浸润发生率较高,可引起明显腹痛,其与脉管浸润及肿瘤组织EGFR和VEGF表达相关,是影响胰腺癌患者术后生存率的因素之一。

胰腺肿瘤; 肿瘤浸润; 临床研究

外科手术是有望治愈胰腺癌的主要治疗措施,但胰腺癌术后生存率仍无明显提高。大部分患者死于术后复发,其中腹膜后复发包括淋巴结转移和局部复发,而局部复发的原因与胰腺癌的神经浸润有关。本研究回顾分析73例胰腺癌的神经浸润状况,探讨与神经浸润相关的临床因素。

材料和方法

一、一般资料

收集鼓楼医院普外科2001年1月至2010年12月行根治性手术治疗的胰腺癌患者73例,其中男性56例,女性17例;年龄28~81岁,平均(58±11)岁。肿瘤位于胰头66例,钩突部3例,体尾部4例。胰头及钩突部癌行标准胰十二指肠切除,胰体尾癌行胰体尾切除,附加腹膜后神经丛(胰头癌包括右侧腹腔神经节和胰头神经丛第Ⅰ部及第Ⅱ部、肝总动脉及肝十二指肠韧带内神经丛,胰体尾癌包括左侧腹腔丛、脾丛、肠系膜上动脉周围左侧神经丛)、淋巴结及软组织廓清术。术后病理均证实为胰腺癌。所有病例均获得随访。

二、方法

应用Olympus BX50显微镜观察胰腺神经有无浸润。胰腺神经包括胰内及胰外两部分,胰内神经是指胰腺被膜内的神经纤维;胰外神经是指支配胰腺的交感和副交感神经干以及紧邻胰腺的腹腔神经丛。神经浸润表现为神经束膜内出现肿瘤细胞,癌组织可包绕神经束在其周围形成完整的一层癌性上皮,也可以表现为癌组织向神经组织内浸润性生长。

采用ELISA法检测胰腺癌组织表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子(VEGF)蛋白的表达,鼠抗人EGFR和VEGF单抗购自北京中杉金桥生物技术有限公司。胞膜或胞质出现棕黄色颗粒为阳性染色。

三、统计学处理

结 果

一、胰腺癌神经浸润率及EGFR、VEGF表达率

73例胰腺癌组织中38例(52.1%)有神经浸润,其中6例(15.8%)为单纯胰内神经浸润,32例(84.2%)为胰内、胰外神经均有浸润。胰腺癌组织EGFR表达率为27.4%(20/73),其中17例有神经浸润,3例无神经浸润;VEGF表达率为34.2%(25/73),其中22例有神经浸润,3例无神经浸润。

二、神经浸润与肿瘤临床病理特征间的相关性

胰腺癌的神经浸润与患者性别、年龄、有无糖尿病及肿瘤部位、大小、分化程度、病理类型、淋巴结转移均无关,而与腹痛、脉管浸润、癌组织EGFR及VEGF表达显著相关(P<0.001,表1)。

三、神经浸润与患者生存率的关系

有神经浸润的胰腺癌患者的1、2、3年生存率分别为30.8%、7.8%、0,中位生存时间为8个月;无神经浸润的胰腺癌患者术后1、2、3年生存率分别为68.3%、34.3%、3.5%,中位生存时间为13个月(图1),两组生存期的差异具有统计学意义(χ2=4.69,P=0.030)。

表1 神经浸润与肿瘤临床病理特征间的相关性

图1 两组患者的生存曲线

讨 论

胰腺癌细胞的胰内、胰外神经浸润是胰腺癌神经变化的典型表现,也是术后局部复发的重要因素之一。日本Nakao等[1]报道,204例胰腺癌患者的胰内神经浸润率为90%,胰周神经丛浸润率为69%,且胰外神经浸润均合并胰内神经浸润。美国Pour等[2]报道,切除标本中胰腺癌神经浸润的发生率为70%~100%,其中肠系膜上动脉周围神经丛受累及的比例最高。本组胰内神经浸润率为52.1%,胰外神经浸润率为43.8%,较文献报道偏低。原因是本组为常规病理切片,未作连续切片,且无胰腺癌专病病理专家读片,故实际存在的神经浸润率可能还要高。此外,本组的胰外神经浸润均伴有胰内神经浸润,与Kayahara等[3]的结论一致。

34%~40%的胰腺癌患者合并糖尿病,并且常为新发的[4]。胰腺癌诊断率的增加与新发糖尿病的诊断有关[5]。最近的研究发现,高血糖症与胰腺癌的神经浸润可能存在一定关系。Li等[6]认为,高血糖促进胰腺癌神经浸润的机制为:(1)高血糖提高了癌细胞的增殖力,增加了诸如神经生长因子等的表达,提高了神经和癌细胞的亲神经性相互作用;(2)高血糖有神经脱髓鞘作用,造成轴突变性,使癌细胞易进入神经。本研究的神经浸润与糖尿病无关,可能与样本量有一定关系,有待于进一步探索。

本研究显示,神经浸润与肿瘤大小、分化程度、病理类型、淋巴结转移均无相关,与Shimada等[7]报道一致。

程鹏等[8]认为,胰周神经丛浸润与淋巴管侵犯间有明显的相关性,提示胰腺癌可能通过新生淋巴管途径扩散转移。本研究亦显示,有脉管浸润者的神经浸润率显著高于无脉管浸润者,支持该学说。

曾水林等[9]报道,有神经浸润的肿瘤EGFR的表达量明显高于无神经浸润者。VEGF是作用最强、特异性最高的血管生成调控因子,与肿瘤的浸润、转移有关,VEGF阳性表达为影响胰腺癌预后的独立因素[10]。本研究中有神经浸润的肿瘤的EGFR及VEGF表达均明显高于无浸润组,与相关报道一致。

本研究显示,有神经浸润的患者的腹痛发生率明显高于无神经浸润者,说明胰腺癌神经浸润与患者腹痛发生具有明显相关性。

Chen等[11]报道,无神经及淋巴管浸润的患者5年生存率可达71%,而同时伴有神经及淋巴浸润者的5年生存率仅16%。本研究有神经浸润患者的中位生存时间亦明显短于无神经浸润者。

由于传统胰腺癌根治术中没有考虑胰腺癌的神经浸润问题,不能达到真正意义上的R0切除。所以手术过程中采取快速病理证明神经切缘是否有癌细胞对于根治性R0切除是非常必要的[12]。胰周神经清扫不但可以提高肿瘤根治程度,减少肿瘤复发,延长患者生存时间,而且可以减轻由于神经浸润引起的顽固性疼痛,在胰腺癌治疗方面具有重要的临床意义。

[1] Nakao A, Harada A, Nonami T, et al. Clinical significance of carcinoma invasion of the extrapancreatic nerve plexus in pancreatic cancer. Pancreas, 1996,12:357-361.

[2] Pour PM,Bell RH,Batra SK.Neural invasion in the staging of pancreatic cancer.Pancreas, 2003,26:322-325.

[3] Kayahara M,Nagakawa T,Konishi K,et al. Clinicopathological study of pancreatic carcinoma with particular reference to the invasion of the extrapancreatic neural plexus.In J Pancreatol,1991,10:105-111.

[4] Chari ST,Leibson CL,Rabe KG,et al.Pancreatic cancer-associated diabetes mellitus:prevalence and temporal association with diagnosis of cancer.Gastroenterology, 2008,134:95-101.

[5] Gupta S,Vittinghoff E,BertenthaI D,et al.New-onset diabetes and pancreatic cancer.Clin Gastroenterol Hepatol,2006,4:1366-1372.

[6] Li J,Ma Q.Hyperglycemia promotes the perineural invasion in pancreatic cancer.Med Hypotheses,2008,71:386-389.

[7] Shimada K,Nara S,Esaki M, et al.Intrapancreatic nerve invasion as a predictor for recurrence after pancreaticoduodenectomy in patients with Invasive ductal carcinoma of the pancreas.Pancreas,2011,40:464-468.

[8] 程鹏,金钢,胡先贵,等.新生淋巴管在胰腺导管腺癌周围神经丛微转移过程中的机制研究.中华胰腺病杂志,2009,9:363-366.

[9] 曾水林,陆澄,杨鹏,等.胰腺癌组织中TGF-α及EGFR的表达与神经浸润的相关性研究.东南大学学报(医学版),2006,25:427-430.

[10] 鲁林源,艾开兴,黄新余,等.S100A4、VEGF的表达与胰腺癌预后的关系. 肿瘤,2008,28:326-329.

[11] Chen JW, Bhandari M,Astill DS, et al. Predicting patient survival after pancreaticoduodenectomy for malignancy: histopathological criteria based on perineural infiltration and lymphovascular invasion.HPB,2010,12:101-108.

[12] Kimura W,Watanabe T. Anatomy of the pancreatic nerve plexuses and significance of their dissection.Nihon Geka Gakkai Zasshi, 2011, 112:170-176.

Clinicalanalysisofneuralinvasioninpancreaticcancer

PANSheng-hua,PANYi-ming,BAOShan-hua,XIEMin,XUBi-yun.

DepartmentofSurgery,DrumTowerHospital,MedicalCollege,NanjingUniversity,Nanjing210008,China

Correspondingauthor:XIEMin,Email:M-Xie0828@medmail.com.cn

ObjectiveTo study the situation of neural invasion in pancreatic cancer and investigate its related clinical factors.MethodsThe neural invasion in 73 cases of pancreatic cancer patients was retrospective analysed. The correlation between neural invasion and clinicopathological parameters, and survival rate was investigated.ResultsIn 73 cases of pancreatic cancer, neural invasion occurred in 38(52.1%) patients, among whom intra-pancreatic neural invasion rate was 15.8%(n=6); and both intra-pancreatic and external pancreatic plexus invasion rate was 84.2%(n=32). Neural invasion was not related with gender, age, and pathological type, degree of differentiation, tumor size and lymph node metastasis (P>0.05). But the presence of abdominal pain, vascular invasion, the expression of EGFR and VEGF in tumor tissue was significantly related with neural invasion (P<0.01). The median survival of patients in neural invasion group was 8 months, which were significantly shorter than that of in patients without neural invasion (13 months, χ2=4.69,P=0.030).ConclusionsNeural invasion has a high incidence in pancreatic cancer, and it can cause obvious abdominal pain. And it is related with vascular invasion and the expression of EGFR and VEGF in tumor tissue. Neural invasion is one of the factors affecting the survival rate.

Pancreatic neoplasms; Neoplasm invasion; Clinical research

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.04.005

210008 南京,南京大学医学院附属鼓楼医院普外科(潘生华、潘一明、包善华、谢敏),统计科(许碧云)

谢敏,Email:M-Xie0828@medmail.com.cn

2012-04-16)

(本文编辑:吕芳萍)

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