马尼菲青霉病11例分析

周凤丽， 毕筱刚， 冯定云， 张天托

马尼菲青霉病11例分析

周凤丽， 毕筱刚， 冯定云， 张天托

目的回顾性分析11例马尼菲青霉病（PSM）的临床特征，为减少误诊、早期诊断和及时治疗提供依据。方法收集中山医科大学附属第三医院2003年1月至2012年3月收治的11例PSM患者，对其临床资料进行回顾性分析。结果①PSM患者临床症状出现的频率依次为咳嗽和咳痰、发热、消瘦、淋巴结肿大、肝脾肿大、贫血和咯血等；所患基础疾病依次为艾滋病、器官移植术后、风湿免疫性疾病和血液系统恶性肿瘤等，除艾滋病外，其他疾病患者既往都有使用免疫抑制剂史。②6例（54.5%）患者有外周血白细胞数升高，5例（45.5%）血红蛋白减低；影像学主要表现为肺部结节状或团块状影7例（63.6%），表现为播散性炎性病变3例（27.3%）和间质性病变1例（9.0%）。③病原菌培养阳性的临床标本依次为痰液4例（36.4%），血液3例（27.3%），经皮肺穿刺活检标本2例（18.3%），骨髓1例（9.0%），皮损分泌物1例（9.0%）。结论PSM临床并发于免疫缺陷患者和使用免疫抑制剂患者，临床表现以发热和呼吸道症状为主，影像学表现不典型，易误诊，尽早进行临床各种标本的病原菌培养是早期诊断的关键，治疗首选两性霉素B，疗程需2个月以上。

马尼菲青霉病； 临床特点； 诊断； 治疗

马尼菲青霉病（penicilliosis marneffei，PSM）是由病原真菌马尼菲青霉（Penicilliummarneffei，PM）所引起的一种深部真菌病。PSM分为局限型和播散型2种，多为播散型，常可累及肺、肝脏、皮肤、淋巴结等多个组织器官，当累及肺时影像学会有多种改变，正因为临床表现和影像学表现缺乏特征性，常导致其误诊。为了了解PSM的临床特点及与基础病的关系，我们收集并分析我院近10年收治的11例PSM病例，现报道如下。

材料与方法

一、资料来源

我院2003年1月1日至2012年3月31日确诊的PSM病例11例，分别收集其住院期间的一般资料（包括性别、年龄等）、病史（包括现病史、既往基础病、既往治疗及用药情况）、实验室资料（包括血清学、影像学、病理学及病原学资料等）及治疗进行分析、归纳和总结。

二、方法

（一）诊断标准 播散性PSM诊断标准为血、骨髓、痰液、皮损分泌物等培养找到PM。

（二）病原学检查方法 ①取痰液、皮损分泌物直接涂片、固定、吉姆萨染色，显微镜观察。② 分别取25℃和35℃环境下孵育的菌落涂片固定、吉姆萨染色，显微镜观察菌体的形态特征。

结 果

一、一般资料

11例患者中男7例，女4例。年龄24～75岁，中位年龄49.5岁。

二、病史特征

（一）临床表现 本组11例患者按其临床症状表现有发热10例（90.9%），咳嗽及咳痰10例（90.9%），咯血2例（均为痰中带血，18.2%）），消瘦8例（72.7%），贫血5例（45.5%），脐窝状皮疹5例（45.5%），淋巴结肿大7例（63.6%），肝、脾肿大6例（54.5%）。

（二）患者基础疾病 11例PSM患者全部并发于各种免疫缺陷性疾病，其中艾滋病5例（45.5%），器官移植术后3例（27.3%，包括肝移植2例、造血干细胞移植1例），风湿免疫性疾病2例（18.2%，其中硬皮病1例、自身免疫学溶血性贫血1例），血液系统肿瘤（慢性髓细胞性白血病）1例（9.0%）。

（三）既往用药情况 除5例艾滋病患者外，其余3例器官移植术后患者均有0.5～3年的抗排异反应的药物使用史，2例风湿免疫性疾病患者均有长期使用糖皮质激素史，1例血液系统肿瘤患者有诱导化疗病史。

三、辅助检查

（一）血清学资料 外周血白细胞（WBC）升高6例（54.5%），血红蛋白（Hb）降低5例（45.5%），肝功能异常3例（27.3%），1-3-β葡聚糖升高2例（18.2%）。

（二）影像学资料 胸部CT检查表现为结节、团块状影7例63.6%），其中伴空洞形成3例（27.3%），播散性炎性病变3例（27.3%），间质性病变并累及胸膜1例（9.0%）。见图1～4。

图1 结节状病变FIG.1.Nodular lesions

图2 团块状病变伴空洞形成FIG.2.Lumpish lesions with cavitation

图3 播散性炎性病变FIG.3.Disseminated inflammatory lesions

图4 间质性病变FIG.4.Interstitial lesion

（三）病理学资料 病理学报告符合真菌感染5例（45.5%）。

（四）病原学资料 痰液培养PM阳性4例（36.4%），经皮肺穿刺活检标本培养阳性2例（18.3%），血液培养阳性3例（27.3%），骨髓培养阳性1例（9.0%），皮损分泌物培养1例（9.0%）。举例见图5、6。

图5 经支气管镜取痰培养结果（PM的酵母相和菌丝相）FIG.5.Culture of Penicilliummarneffei from the sputum samples collected via a bronchoscope，showing the yeast and hyphal forms of Penicilliummarnef fei

图6 经皮肺穿刺标本培养结果（PM的酵母相和菌丝相）FIG.6.Culture of Penicilliummarneffei from the specimens taken during percutaneous pulmonary puncture，showing the yeast and hyphal forms of Penicilliummarnef fei

四、诊断及治疗情况

11例患者均存在不同程度的误诊，从发病到确诊时间为21～45 d，平均确诊距发病时间为33 d。其中影像学表现为结节和团块状病变的7例，有4例误诊为肺结核；3例经正规抗结核治疗14～30 d无效，1例自身免疫性溶血性贫血的患者在加用抗结核治疗3 d后出现严重的肝功能损害而停药；另3例误诊为肺癌，进行经皮肺穿刺活检送病理及培养明确诊断。而CT检查表现为播散性炎性病变和间质性病变的4例均误诊为肺炎，分别予莫西沙星、哌拉西林-他唑巴坦、美罗培南或亚胺培南等抗菌药物治疗无效，其中2例在确诊前使用过卡泊芬净治疗，体温稍有控制，但疗效不佳。确诊后，全部病例使用两性霉素B（负荷维持量0.5～1 mg／kg）治疗。

五、转归

5例艾滋病患者中，1例在确诊合并PSM（血液培养结果出来）前已经死亡；3例治疗过程（使用两性霉素 B 7、10、12 d，累计剂量分别为62、127和212 mg）中死亡；1例治疗2个月有效，临床症状好转、肺部病灶有吸收，转至传染病专科医院治疗艾滋病，转院前两性霉素B未停用（累计用药65 d、剂量为2 535 mg），半年后死于艾滋病。1例血液系统肿瘤患者，两性霉素B治疗25 d（累计量762 mg）时死亡。3例器官移植患者，其中1例使用两性霉素B治疗期间（累计18 d／334 mg）因肾功能严重受损停药，改口服伊曲康唑治疗，5个月后死亡；另外2例经两性霉素B治疗2个月余（累计74 d，2 142 mg和63 d，1 936 mg），临床症状均得到控制，胸部CT检查肺部病灶亦有好转，改口服伊曲康唑，出院；其中1例因经济原因未能继续服用伊曲康唑治疗，3个月后再次出现发热，胸部病灶复发入院，再次予两性霉素B治疗1个月（累计31 d总剂量为789 mg）出现肾功能损害，停药后改用卡泊芬净治疗1周无效，死亡。2例风湿免疫性疾病患者通过两性霉素B治疗2个月余（累计分别为72 d／和70 d，712 mg和2 647 mg），均控制症状，肺部病灶大部分吸收，好转出院，出院后口服伊曲康唑治疗，其中1例6个月后复查胸部CT，病灶全部吸收；另1例已出院2个月，仍口服伊曲康唑治疗，疗效还在观察中。所有使用两性霉素B治疗的患者，体温均得到控制。

讨 论

PSM是由病原真菌PM所引起的一种深部真菌病，好发于各种原因引起的免疫功能抑制患者，是东南亚地区艾滋病患者最常见的机会性感染之一［1］。PM主要侵犯单核巨噬细胞系统，临床表现复杂多样。肺部常是全身播散性感染的首要器官［2-3］。本组11例PSM 病例均累及肺部。PM 肺部感染的临床表现缺乏明显特征性，X线胸片常呈双侧网状结节状，也可表现为局灶性肺部炎症浸润，单发或多发性肺脓肿，可见液平面，亦可为间质性肺炎、渗出性胸膜炎，但极少见空洞。正因为PSM临床表现复杂，影像学表现不典型，故临床容易导致误诊。本组11例PSM病例几乎均出现误诊的过程，平均确诊距发病时间为33 d，是临床PSM病死率高的主要原因之一，也是PSM患者预后不良的重要原因，提醒我们在临床工作中要特别重视对应用免疫抑制剂和有免疫缺陷的患者PSM的早期诊断。我们得出的经验就是：对于反复发热，同时有肺部病变的患者，在抗菌治疗疗效不佳时要及早考虑可能存在PM感染。

PM为胞内寄生真菌，即巨噬细胞内病原体［4］，感染人体后均寄生在单核巨噬细胞内，机体内被PM激活而致敏的CD4T细胞可合成和释放多种细胞因子，吸引巨噬细胞聚集于PM感染灶，并使之活化。活化的巨噬细胞其吞噬杀伤功能明显增强，并停留在感染灶发挥抗菌作用。因此，在细胞免疫功能低下或者缺陷时，如艾滋病、严重感染、应用免疫抑制剂、恶性肿瘤等患者，机体内CD4T细胞减少，巨噬细胞不但不能及时吞噬杀灭入侵的PM孢子，反而成为其良好的避风港和繁殖场所，致使PM在体内迅速繁殖，受到PM损害，巨噬细胞变性坏死，从而造成该菌在体内广泛播散，而引发 PSM［4-6］。PSM多并发于艾滋病患者，Supparatpinyo等［3］于1994年报道92例PSM中，86例为艾滋病患者。本组11例PSM患者中，有6例为非艾滋病患者，占54.5%，其中2例风湿免疫性疾病和3例器官移植患者一直使用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗，致其细胞免疫功能低下，是导致PM感染的根源；1例血液系统恶性肿瘤患者有接受诱导化疗治疗史，其体液免疫和细胞免疫功能都受到抑制，也是导致PM感染的原因。我们的经验是对并发PM感染的原发病的认识不能仅仅局限于艾滋病患者，对于各种原因所致的免疫功能低下患者，都必须警惕PM感染的可能性，尤其在肺、肝脏、皮肤、淋巴结等组织器官出现感染性病变时。

PSM是由PM引起的一种系统性真菌感染性疾病。PM是青霉属中唯一的温度双相型真菌，即在25℃和37℃下表现为菌丝型和酵母型2种不同的形态。从临床标本中分离培养出PM才能确诊PSM，组织病理学检查和免疫组化起一定作用。此11例患者分别从不同的临床标本中分离培养出PM（见图5～6），均为确诊病例。治疗均首选两性霉素B，符合PMS治疗指南的要求，但疗效不一，直接病死率高达54.5%，尤其是并发于艾滋病患者的病死率高达80%。由此可见PSM并发于免疫缺陷患者，故病死率很高，能否成功治疗，关键在于早期确诊。临床应尽可能早期获得各种标本送培养，其中痰液标本容易获取、阳性率高，临床应多送检。

另外，患者的经济状况有时直接影响到PSM能否成功治疗，只要肾功能正常，经济有效的药物两性霉素B是治疗PSM的最佳选择。

［1］ 邓卓霖，马韵.马尔尼菲青霉穿通血管壁特性的研究［J］。临床与实验病理学杂志，1999，15（1）：30-31.

［2］ Piehl MR，Kaplan RL，Haber MH.Disseminated penicilliosis in a patient with acquired immunedeficiency syndrome［J］.Arch Pathol Lab Med，1988，112（12）：1262-1264.

［3］ Supparatpinyo K，Khamwan C，Baosoung V，et al.DisseminatedPenicilliummarnefeiinfection in southeost Asia［J］.Lancet，1994，344（8915）：110-113.

［4］ Rongrungruang Y，Levitz SM.Interactions ofPenicilliummarnefeiwith human leukocytesinvitro［J］.Infect Immun，1999，67（9）：4732-4736.

［5］ Hamilton AJ，Jeavons L，Youngchim S，et al.Recognition of fibronectin byPenicilliummarneffeiconidia via sialic acid dependent process and its relationship to the interaction between conidia and laminin［J］.Infect Immun，1999，67（10）：5200-5205.

［6］ 刘艳，詹能勇，李慧涓，等.艾滋病合并播散性马尔尼菲青霉菌感染临床及治疗转归研究［J］.中华传染病杂志，2005，23（4）：256-259.

Analysis of 11 cases of penicilliosis marneffei

ZHOUFengli，BIXiaogang，FENGDingyun，ZHANGTiantuo. （DepartmentofRespiratoryDiseases，TheThirdAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity，Guangzhou510630，China）

ObjectiveTo retrospectively review and analyze 11 cases of penicilliosis marneffei（PSM）in term s of the clinical features in order toreduce misdiagnosis，improve early diagnosis and treatment.MethodsThe 11 PSM patients were treated inthe Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University between January 2003 and March 2012.Their clinical data were retrospectively reviewed and analyzed.ResultsThe major clinical symptoms of PSM patients were cough and sputum，fever，emaciation，lymph node enlargement，hepatosplenomegaly and anemia，and hemoptysis，in terms of frequency.The underlying diseases were HIV／AIDS，organ transplantation，rheumatic immune disorders and hematological malignancies.All the patients except those with HIV／AIDS had history of prior immunosuppressive therapy.Increased peripheral WBC was seen in 6（54.5%）patients，reduced hemoglobin in 5（45.5%）patients.Chest CT showed nodular orlumpishlesion in 7（63.6%）patients，disseminated inflammatory lesions in 3（27.3%）patients，and interstitial lesion in 1（9.0%）patient.The culture was positive forPenicilliummarneffeiin sputum（4，36.4%），blood（3，27.3%），specimens of percutaneous lung biopsy（2，18.3%），bone marrow and secretion of skin lesion（1 each，9.0%）.ConclusionsPSM is usually observed in the immunocompromised patients and the patients who is receiving immunosuppressive agent.The main clinical manifestations are fever and respiratory symptoms.The imaging findings are atypical，which may lead to misdiagnosis.Culture ofPenicilliummarnef feiwith various clinical specimens available as soon as possible is the key to early diagnosis.Amphotericin B is the first choice for thetreatment of PSM.Amphotericin B treatment should last more than two months.

penicilliosis marneffei； clinical feature； diagnosis； treatment

R563.1

A

1009-7708（2012）06-0459-04

中山大学附属第三医院呼吸内科，中山大学呼吸病研究所，广州 510630。

周凤丽（1966—），女，副主任医师，博士，主要从事肺癌的早期诊断研究及呼吸系统感染症。

周凤丽，E-mail：zhoufenglizfl＠126.com。

2012-04-18

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