厄他培南经验性治疗老年重症社区获得性肺炎的临床评估

倪 军， 胡国萍， 孙 嵘

厄他培南经验性治疗老年重症社区获得性肺炎的临床评估

倪 军， 胡国萍， 孙 嵘

目的观察厄他培南初始经验性治疗老年重症社区获得性肺炎（CAP）的疗效及不良反应。方法将2008年1月—2011年4月上海市闸北区中心医院住院老年重症社区获得性肺炎患者随机分厄他培南组和头孢唑肟组。分别采用厄他培南联合阿奇霉素以及头孢唑肟钠联合阿奇霉素的经验性治疗。观察两组的疗效和不良反应。结果共83例患者入选，厄他培南组41例，头孢唑肟组42例。临床疗效比较：前者有效率85.4%，后者有效率65.3%，差异有统计学意义。且厄他培南组治疗显效快，总住院天数短，住院费用减少。两组病死率差异无统计学意义，不良反应均少见而轻微。结论厄他培南联合阿奇霉素治疗老年重症CAP疗效确切，不良反应少，是治疗老年重症CAP恰当的初始经验性治疗。

厄他培南； 重症社区获得性肺炎； 老年； 疗效

重症社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是威胁人类健康的常见感染性疾病之一。老年重症CAP一般指年龄超过65岁的重症CAP患者，往往病势凶险，进展快，易出现呼吸衰竭、感染性休克等并发症，是CAP的主要死亡原因。初始经验性治疗所选择的抗生素是否恰当非常重要。恰当合理的抗生素可迅速控制病情，降低患者病死率。2008年1月至2011年4月，我们应用厄他培南（ertapenem）联合阿奇霉素经验性治疗老年重症CAP，取得满意疗效。现报道如下。

材料与方法

一、病例选择

（一）入选标准 选择2008年1月至2011年4月我院住院患者，年龄≥65岁，性别不限。

（二）诊断标准 参照2007年IDSA／ATS制定的CAP重症肺炎标准，即出现下列任1项主要标准：①有创机械通气；②脓毒性休克需血管升压类药物；或出现下列3项或3项以上次要标准：①呼吸频率≥30次／min；②PaO2／Fi O2≤250；③多肺叶浸润；④意识障碍／定向障碍；⑤氮质血症（BUN≥20 mg／d L）；⑥白细胞减少（WBC＜4×109／L）；⑦血小板减少（PLT＜10×109／L）；⑧低体温（中心体温＜36℃）；⑨低血压，需积极补充液体复苏。患者本人及家属知情同意。并于治疗前签署知情同意书。

（三）剔除标准 ①既往明确有结构性肺疾病者（支气管扩张、肺囊肿、弥漫性泛细支气管炎）；②过去1个月中曾使用广谱抗生素＞7 d；③外周血中性粒细胞＜1×109／L；④长期应用糖皮质激素（泼尼松＞10 mg／d）；⑤合并恶性肿瘤或器官移植后及接受免疫抑制剂治疗者；⑥已知对青霉素、头孢菌素类和其他β内酰胺类抗生素过敏者。

二、研究方法

（一）治疗方法 采用随机数字表的方法将所有入选者分为治疗组与对照组。治疗组给予厄他培南1.0 g（默沙东医药公司1.0 g／支）静脉滴注，1次／d，疗程6～9 d。对照组给予头孢唑肟静脉滴注（哈药集团制药总厂，0.75 g／支 ）3.0～4.5 g每12小时1次，疗程10～14 d。两组均联合使用阿奇霉素（湖北潜龙药业有限公司）0.5 g静脉滴注，1次／d，疗程10～14 d。两组均给予吸氧、化痰、营养支持等治疗，必要时给予糖皮质激素及呼吸支持。初始治疗48～72 h后对病情进行评估，如治疗无效，则根据病情或药敏结果及时调整抗感染药物。

（二）观察项目 观察记录两组患者用药前后的症状、体征、胸部影像学变化、血常规、C反应蛋白（CRP）。比较两组临床疗效、体温恢复正常时间、CRP恢复正常时间、总住院天数、总住院费用、病死率，观察两组用药后不良反应。

（三）疗效判断标准 根据卫生部颁布的《抗菌药物临床研究原则》4级评定，分痊愈、显效、进步、无效4级。①痊愈：症状、肺部体征消失，外周血象恢复正常，X线胸片显示肺部炎症消失。②显效：症状消失或好转，肺部体征减轻或消失，外周血象恢复正常，X线胸片显示肺部炎症未完全吸收。③进步：症状稍有好转，但并不显著，X线胸片提示肺部炎症无变化。④无效：经治疗后症状、肺部体征及X线胸片示均无明显变化，需改用其他抗生素。痊愈与显效两组合计为有效。据此计算有效率。

（四）安全性判定标准 评价用药过程中发生的临床不良反应及化验值异常与所用药物的关系，按5级进行评价：肯定有关、可能有关、可能无关、无关和无法评价。以肯定有关、可能有关计为不良反应，统计不良反应发生率。

（五）统计学处理 符合正态分布计量资料以均数±标准差（¯x±s）表示，两组间率的比较采用χ2检验，两组均数比较采用t检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一、患者一般资料

本研究共入组患者83例，其中治疗组41例，对照组42例，治疗组1例退出研究。治疗组男22例，女19例，年龄（78±13）岁；对照组男24例，女18例，年龄（76±15）岁。治疗组中有37例患者（占90.2%）合并慢性基础疾病，对照组有39例患者（占92.9%）合并有慢性基础疾病。治疗组病情严重程度（PSI积分）148±58.2，对照组PSI积分151±59.1。两组年龄、性别、合并慢性基础疾病、PSI积分均有可比性（P＞0.05）。

二、两组临床疗效比较

治疗组可评价病例共41例，痊愈15例，显效20例，进步1例，无效5例，有效率85.4%。对照组可评价病例42例，痊愈10例，显效17例，进步2例，无效13例，有效率64.3%。治疗组与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

三、两组治疗后显效时间及总住院天数、病死率的比较

见表1。

表1 两组治疗后显效时间及总住院天数、住院费用、病死率的比较Table 1.Comparison between groups in terms of the time to onset of efficacy，total days of hospital stay，cost of hospitalization，and fatality rate

治疗组中死亡3例，死亡原因1例为感染性休克，2例为多脏器功能衰竭。对照组死亡8例，其中2例为呼吸衰竭，4例为多脏器功能衰竭，1例为喂食不当窒息死亡，1例合并脑卒中死亡。

四、不良反应

治疗组中有不良反应者5例（12.2%）。包括3例表现轻度恶心、食欲不振、腹泻等轻度胃肠道反应，均可耐受，经对症治疗后好转，未影响药物继续使用。2例表现ALT／AST短暂升高，1例出现输注药物所致静脉炎。对照组中不良反应有7例（16.7%）。4例出现轻度恶心、腹泻等轻微胃肠道反应，1例出现一过性ALT／AST升高，2例出现血白细胞下降（＜中性粒细胞绝对数低于2×109／L）。两组不良反应差异无统计学意义（P＞0.05）。

讨 论

重症CAP的诸多死亡危险因素中抗生素使用不当是重要原因之一。由于在患者入院时往往无法明确其病原学诊断，故初始经验性抗生素治疗显得尤为重要。如果在疾病一开始便选用广谱、强效的抗生素，尽量覆盖所有可能引起感染的病原菌，可以迅速控制感染，使病情迅速得到缓解［1］。本研究中治疗组采取厄他培南联合阿奇霉素的初始抗生素治疗，其治疗有效率为85.4%，而对照组初始选择的抗生素是第三代头孢菌素类药物头孢唑肟联合阿奇霉素，其治疗有效率仅为64.3%，两组差异有统计学意义。Murcia等［2］一项回顾性分析也显示厄他培南在治疗重症CAP中疗效较头孢曲松更佳，尤其在老年重症这一特殊人群中具有一定优势，与本研究结论一致。

分析产生差异的原因如下：①从药效学来看，厄他培南作为一种新型1β-甲基碳青霉烯类抗生素［3］，抗菌谱广，抗菌力度强。重症CAP常见病原体为肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体及金葡菌等，与非重症CAP相比革兰阴性杆菌发生率明显升高［4-5］。而厄他培南的抗菌谱基本覆盖了以上所述的病原菌（厄他培南不能覆盖肺炎支原体、肺炎衣原体，本实验中两组均联合使用了阿奇霉素，使能覆盖肺炎支原体、肺炎衣原体等非典型病原体）。对于革兰阳性菌体外试验显示厄他培南对金葡菌、无乳链球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌具有良好抗菌活性。对于革兰阴性菌，厄他培南对产Amp C酶或产ESBL的肠杆菌科细菌具有较强的抗菌活性，还对流感嗜血杆菌、淋球菌及莫拉菌具有抗菌活性。同时，它还对脆弱拟杆菌等厌氧菌有效，故老年人如考虑合并吸入因素无需联合甲硝唑等抗厌氧菌药物。②从厄他培南的药动学来看，其半衰期为4 h，在体内与血浆蛋白结合率高，药物浓度超过最低抑菌浓度（MIC）的时间（T＞MIC）约75%［3］。每日1 g单次剂量，其血药浓度在第24小时仍可覆盖常见病原菌。厄他培南主要经过肾脏排泄，如果老年人具有与年龄相符的正常肾功能，则不必调整用药剂量。同时厄他培南具有抗生素后效应［6］，即使停止给药，对细菌的抑制作用在一定的时间内仍持续存在。它的这一优势对于合并心功能不全，需控制补液量的老年人来说尤为重要，这是否也是本研究观察组治疗效率较高的原因之一，有待进一步研究。

从两组治疗后体温恢复正常时间来看，治疗组明显早于对照组，且CRP恢复正常时间同样早于对照组，两组差异有统计学意义。可以这样认为，治疗组显效时间早于对照组，治疗组可更迅速地控制感染。同时治疗组平均住院时间较对照组短，总住院费用低于对照组，这在目前医疗资源有限的状况下显得尤为重要。如果初始选择的抗菌药物无效，医师往往会更换抗菌谱更广更强或对病原菌有效的抗菌药物，但即便如此，患者还是失去了治疗的最佳时间，最终因病程迁延、病情加重、住院时间延长合并医院感染甚至合并多脏器功能损害而危及生命。

本研究中，两组患者的全因病死率无统计学差异，此结果是否为研究样品量较少所致，有待进一步循证医学进行证实。

在药物安全性方面，观察组的不良反应多为轻度胃肠道反应及轻度的肝酶异常。因为治疗中同时联合了阿奇霉素，故以上不良反应尚不能完全认为是由厄他培南所致。患者总体耐受良好。在厄他培南的临床研究中也表明，该药在老年人（≥65岁）中的安全性与年龄较轻患者（＜65岁）相当。

据研究，厄他培南尚有在抗生素的“附加损害”［7］方面的优势。抗生素的附加损害即抗生素导致菌群失调的同时，选择性地促进多重耐药菌的生长。两类常常与附加损害相关联的抗生素为头孢菌素类及喹诺酮类抗菌药。目前多项研究发现厄他培南是一种低耐药筛选的药物［8］，由于其不覆盖铜绿假单胞菌等不发酵糖革兰阴性杆菌，故还能避免筛选铜绿假单胞菌和不动杆菌的耐药。其治疗后不易增加耐药菌的产生，保证了后续治疗并防治耐药菌在病区内传播。

根据本研究结果显示，厄他培南是老年重症CAP较合适的初始经验性用药。其抗菌谱广，抗菌疗效确切，起效快，每日1次给药，患者依从性高，且并不增加患者医疗费用，安全性佳。鉴于其在抗生素附加损害方面的独特优势，更可以说它是一个恰当而不过度抗生素，有助于控制和延缓耐药趋势。厄他培南联合阿奇霉素治疗老年重症CAP疗效确切，不良反应少，可优先考虑。

［1］ 陈碧芬，桂立辉，娄百玉.抗生素降阶梯疗法策略在老年重症肺炎的应用［J］.临床军医杂志，2005，33（6）：672.

［2］ Murcia JM，González-Comeche J，Marín A，et al.Clinical response to ertapenem in severe community-acquired pneumonia：a retrospective series in an elderly population［J］.Clin Microbiol Infect，2009，15（11）：1046-1050.

［3］ 来小丹，刘松青，林彩.新型碳青霉烯类抗生素厄他培南［J］.中国药业，2007，16（23）：1-3.

［4］ 全星.老年社区获得性肺炎病原菌分析［J］.中国实用医药，2008，3（3）：144-145.

［5］ 蒋丽娟，蔡冬梅，王涤非，等.老年社区获得性肺炎病原体分布和耐药性［J］.中国老年学杂志，2005，25（6）：717-718.

［6］ 张咏.抗生素后效应的研究体会［J］.中外医疗，2010，29（15）：180.

［7］ Shah PM，Parenteral carbapenems［J］.Clin Microbiol Infect，2008，14（Suppl 1）：175-180.

［8］ 何礼贤.厄他培南的正向细菌生态学效应［J］.中国实用内科学杂志，2009，29（8）：766-768.

Clinical evaluation of ertapenem as empirical treatment of severe community-acquired pneumonia in elderly patients

NIJun，HUGuoping，SUNRong. （DepartmentofRespiratoryMedicine，ZhabeiDistrictCentral Hospital，Shanghai200070，China）

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and safety of ertapenem as empirical treatment of severe community-acquired pneumonia in elderly patients.MethodsA total of 84 elderly patients with severe community-acquired pneumonia were randomized to receive ertapenem 1 g once daily by intravenous infusion plus azithromycin 0.5 g／d for 6 to 9 days（experiment group，n＝42）；or ceftizoxime 3.0-4.5 g byⅣinfusion over 12 h plus azithromycin 0.5 g／d for 10 to 14 days（control group，n＝42）.The clinical efficacy and adverse drug reactions were documented before and after treatment.ResultsThe overall efficacy rate in the experiment group was significantly higher than that in the control group（85.4%vs 65.3%；P＜0.05）.The fatality rate was similar between the two groups（7.32%vs 19.0%，P＞0.05）.The experiment group showed faster onset of efficacy，shorter hospital stay（days）and lower cost of hospitalization than the control group.The adverse drug reactions were generally few and mild in both groups.ConclusionsThis analysis indicates that ertapenem plus azithromycin is effective and safe for treating severe community-acquired pneumonia in elderly patients.It can be used as appropriate initial empirical antibiotic treatment.

ertapenem； severe community-acquired pneumonia； elderly； efficacy

R563.1

A

1009-7708（2012）06-0424-04

上海市闸北区中心医院肺科， 200070。

倪军（1974—），女，主治医师，主要从事肺部感染性疾病研究。

胡国萍，E-mail：nj9302016＠sina.com。

2012-07-02

·论著·