膀胱过度活动症治疗药M irabegron

Mirabegron(Betanis®)是由Astellas公司开发的口服有效的新型选择性β3肾上腺素能受体激动剂，已在日本首次获推荐批准，用于治疗膀胱过度活动症(OAB)，且也已在欧美递交上市申请。与目前常用的OAB治疗药，如抗胆碱能药物托特罗定和索利那新等通过阻止乙酰胆碱与受体结合而减弱膀胱平滑肌收缩的作用机制不同，mirabegron是通过激活膀胱壁逼尿肌中介导膀胱松驰的β3肾上腺素能受体而改善膀胱储尿容量，进而减轻OAB症状，但不影响膀胱收缩排尿功能。本品的这一新作用机制提示其可能较少发生因抗胆碱能所导致的副作用，如口干、便秘等，故更具安全性。该公司称，将把本品的适应证定位于对标准抗胆碱能药物治疗无效或不能继续的OAB病例，并因本品不影响膀胱的排尿收缩，还将探索其用于有下尿路症状(如排尿困难)的OAB男性患者。但值得注意的是，临床研究发现，本品与那些属于细胞色素CYP2D6底物的药物(如抗抑郁药脱甲丙咪嗪)合用时会发生药动学相互作用，致使后者的药动学参数值升高，表明本品对CYP2D6有抑制作用。

本品化学结构式:

药理作用 体外实验显示，相对于β1和β2肾上腺能受体，mirabegron对β3肾上腺素能受体更具选择性激动活性，其ED50可达纳摩尔水平。麻醉大鼠实验显示，本品能有效降低膀胱静息内压和收缩频率，而并不影响膀胱排空压。清醒大鼠膀胱出口阻塞模型实验显示，本品还可减少膀胱非排尿性收缩。

药动学与代谢 在4名健康青年男性受试者中进行的临床研究显示，［14C］mirabegron(160 mg)溶液经受试者空腹单剂量口服后，可被迅速吸收，其tmax为1.0 h;本品在血液循环中主要以原形存在，但也能测到其各种代谢物，包括酰胺水解产物(48%)、葡糖苷酸化产物(34%)和仲胺的N-脱烷基化或氧化产物(18%);而在尿液和粪便中本品也以原形为主，但代谢物比例更低。

临床研究 在北美进行的一项多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照Ⅲ期临床试验中，平均年龄60岁(74.3%为女性)、病史至少3个月的1 328名OAB患者(在治疗前每24 h排尿至少8次，且每72 h至少出现3次尿急，其中29.7%的患者有尿失禁症状，32.2%有尿频但无尿失禁症状，38.1%兼有尿急和尿失禁症状)随机每日1次接受mirabegron 50 mg(n=442)或100 mg(n=433)或安慰剂(n=453)治疗，持续12周，主要考察指标为最终随访时受试者每24 h尿失禁和排尿次数的改善程度。结果显示，与安慰剂组比较，本品两剂量组的主要考察指标均有显著改善，即50和100 mg剂量组受试者每24 h尿失禁与排尿次数分别平均减少1.47和1.63次与1.66和1.75次，而安慰剂组仅减少1.13与1.05次(P＜0.05);本品两剂量组的次级考察指标也显著改善，即50和100 mg剂量组受试者的排尿量分别平均增加18.2和18.0 mL，安慰剂组仅增加7.0 mL(P＜0.05)，且在第4周时，两剂量组受试者每24 h尿失禁与排尿次数分别平均减少1.20和1.18次与1.19和1.37次，安慰剂组则减少0.72与0.77次;两剂量组和安慰剂组的不良反应发生率相似(51.6%、46.9%和50.1%)，其中常见不良反应为高血压(6.1%、4.9%和6.6%)、尿路感染(2.7%、3.7%和1.8%)、头痛(3.2%、3.0%和2.0%)以及鼻咽炎(3.4%、2.5%和2.9%)。

另一项在欧洲和澳大利亚进行的多中心、双盲、平行组、安慰剂对照、并以托特罗定作阳性对照的Ⅲ期临床试验中，平均年龄59岁(72.2%为女性)、病史2周～3个月的1 978名OAB患者(在治疗前每24 h排尿至少8次，且每72 h至少出现尿急3次，其中39.5%的患者有尿失禁症状，37.8%有尿频但无尿失禁症状，22.7%兼有尿急和尿失禁症状)随机每日1次接受本品50 mg(n=493)或100 mg(n=496)、托特罗定缓释制剂4 mg(n= 495)和安慰剂(n=494)治疗，持续12周，主要和次级考察指标均同上述试验。结果显示，与安慰剂组比较，本品两剂量组的主要和次级考察指标均显著改善，即本品50和100 mg剂量组受试者每24 h尿失禁与排尿次数分别平均减少1.57和1.46与1.93和1.77次(P＜0.05)，而托特罗定组平均减少1.27与1.58次，主要考察指标虽有所改善，但无显著性，次级考察指标则有显著改善(P＜0.05)，不过安慰剂组也仅减少1.17与1.34次;本品两剂量组受试者的排尿量分别平均增加24.1和25.5 mL，托特罗定组平均增加 25.0 mL，而安慰剂组仅增加12.4 mL;且在第4周时，本品两剂量组受试者每24 h尿失禁与排尿次数分别平均减少1.04和1.03次与1.16和1.29次，托特罗定组平均减少1.00与1.10次，而安慰剂组仅减少0.65与0.77次;本品两剂量组、托特罗定组和安慰剂组的不良反应发生率相似(42.8%、40.1%、46.7%和43.3%)，其中常见不良反应包括高血压(5.9%、5.4%、8.1%和7.7%)、口干(2.8%、2.8%、10.1%和2.6%)、头痛(3.7%、1.8%、3.6%和2.8%)以及鼻咽炎(2.8%、2.8%、2.8%和1.6%)，可见本品两剂量组和安慰剂组的口干发生率相似，但明显低于托特罗定组;此外，各组的便秘发生率相似，本品组未发生心电图QTc延长等心血管不良反应事件，托特罗定组发生1例心血管不良反应。