勃起功能障碍治疗药Avanafil

Avanafil(TA-1790)是美国 Vivus公司从日本Tanabe Seiyaku公司获得的一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂，正在被开发用于治疗男性勃起功能障碍(ED)。本品具有与其他PDE-5抑制剂相同的作用机制，但具有独特的药动学与药效学特性，其优势在于口服吸收更快，这意味着大多数ED患者服药后可在短时间获得满意的勃起功能。至今的一系列临床研究均显示，许多ED患者在使用本品后1/2 h内即能成功进行性生活，等效或优于目前市场上的其他PDE-5抑制剂，如目前最佳的ED一线治疗药西地那非(商品名:伟哥)、伐地那非(商品名:艾力达)、他达拉非(商品名:西力士)等，伟哥和艾力达服用后的起效时间约为30 min，西力士为2 h，因此，本品的速效优势会令它更受ED患者的青睐。而本品的高选择性则致使其副作用较其他同类产品更少，其背痛和视听障碍等发生率较低，在长期临床试验中本品受试者因不良反应而退出的比例也较低。

本品化学结构式:

药动学 一项在健康志愿者中进行的开标记药动学临床研究比较了avanafil单剂量与多剂量(bid，持续7 d)给药后的血药浓度水平，以评价本品1日口服使用2次的可行性，总共15名受试者中有13名被最终纳入考察对象。结果，与单剂量组比较，本品多剂量组受试者的血药浓度未见有明显的蓄积性增加，表明本品吸收后可快速从循环系统消除;而且进一步验证了早期临床研究结果，即本品具较短的血浆半衰期(60～90 min)。

临床研究 早期的临床研究表明，avanafil口服后可快速产生疗效，但PDE-5抑制剂与心绞痛常用药硝酸酯联用，有可能导致严重低血压。在101名健康男性志愿者中进行的一项双盲、随机、交叉临床试验比较了在分别单剂量口服枸橼酸西地那非100 mg、avanafil 200 mg或安慰剂后30 min到12 h间再服用三硝酸甘油酯0.4 mg后的心血管效应，结果显示，西地那非组受试者在使用三硝酸甘油酯后，其站立收缩压平均最大降低值(25.5 mmHg，1 mmHg= 133.322 Pa)大于avanafil组(20.6 mmHg)和安慰剂组(21.5 mmHg)，且其心率平均最大增加值(22.9次/min)也大于avanafil组(17.6次/min)和安慰剂组(18.8次/min)，其具临床意义的体位性低血压发生率也更高。

一项多中心、随机、交叉临床试验中，80名ED患者分别服用avanafil(50、100和200 mg)、西地那非(50 mg)或安慰剂，随后在20～40、60～80和100～120 min接受视听性刺激，并采用阴茎硬度检测系统RigiScan®评价疗效反应。结果显示，avanafil组和西地那非组受试者的阴茎硬度得到相似的提高，但在服药后最初的20～40 min接受性刺激时，avanalfil各剂量组受试者阴茎根部硬度达60%以上的平均持续时间最长，而在服药60 min后接受性刺激时，西地那非组受试者阴茎根部硬度达60%以上的平均持续时间最长，表明avanafil口服后可较西地那非更快达到峰效应;两药的耐受性均良好，最常见不良反应为面潮红。

最近美国 FDA已接受了 Vivus公司递交的avanafil上市申请(NDA)，该NDA是基于3项旨在评价本品安全性和有效性的Ⅲ期临床试验(TA-301、TA-302和TA-314)的阳性数据，而针对行前列腺切除术后19个月的ED患者的Ⅲ期临床试验TA-303阳性结果将作为sNDA的补充资料在晚些时候递交FDA。其中，TA-301、TA-302和TA-303试验具有相似的试验设计，即受试者均有4周的治疗前适应期，随后再进入 12周的治疗期，并在服药后30 min内尝试性生活;主要终点考察指标为用于评价性生活能力的性接触指标(SEP2和SEP3)以及国际勃起功能指标(IIEF-EF)分值的改善，次级指标则包括受试者对勃起和性生活的满意度。且这3项试验的受试者之前均至少已有6个月的ED病史，试验中无饮食和酒精摄入的限制(脂肪饮食会减缓伟哥和艾力达的吸收)，结果表明，本品疗效呈剂量依赖性，各剂量组也均达到了考察指标的预期，多数受试者能在服药后15 min内成功进行性生活。在随机、双盲、安慰剂对照的TA-301(又称REVIVE)试验中，受试的646名普通ED患者中有72%至少先前已接受过一种其他ED药物的治疗，他们在性生活前分别服用本品(50、100和200mg)或安慰剂，结果，本品各剂量组的主要考察指标均明显优于安慰剂组(P≤0.001)，其中50、100和200 mg剂量组受试者在服药后15 min内的性生活成功率分别为64%、67%和71%，而安慰剂组仅为27%，(P＜0.000 1);常见副作用为头痛(7%)、潮红(4.6%)、鼻塞(2.3%)和背痛，但未见视觉障碍(如蓝色视觉)，本品50、100和200 mg剂量组及安慰剂组因不良反应而退出的受试者比例分别为1.9%、3.1%、2.5%及 3.1%。TA-302(又称REVIVE-Diabetes)试验为一项在390名1型和2型糖尿病ED患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照研究，受试者被分成本品100和200 mg剂量组及安慰剂组，并在性生活前服药，结果，到实验结束时，本品100和200 mg剂量组受试者的性生活能力较治疗开始时分别提高了3和4倍，其中200 mg剂量组中60%以上受试者能成功进行性生活;100和200 mg剂量组受试者的IIEF-EF分值分别提高41%和45%，安慰剂组提高17%，1型和2型糖尿病患者所获疗效无差异;常见不良反应除了TA-301试验中出现过的以外，还有鼻窦炎和消化不良，也无严重不良反应发生。多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计的TA-303(又称REVIVE-RP)试验募集了298名平均年龄58岁已行前列腺切除术的ED患者，受试者在性生活前分组服用本品100和200 mg或安慰剂，结果，在实验结束时，本品100和200 mg剂量组的主要考察指标均优于安慰剂组(P＜0.001)，其受试者的性生活能力较治疗开始时分别提高了4和5倍，且IIEF-EF分值分别提高38%和55%，而安慰剂组仅提高1%;常见不良反应与上述试验相似。

TA-314试验则为一项为期52周、开标记的长期安全性和有效性临床研究，在美国40个中心进行，其712名受试者均来自完成了TA-301和TA-302试验的ED患者，其中486名为普通ED患者，226名为糖尿病ED患者。在该项研究开始时，受试者在性生活前30 min使用本品100 mg，随后可根据情况而将剂量增至200 mg或减至50 mg。结果，该项研究也达到了各项主要考察指标的预期，即到治疗结束时，一直服用100 mg剂量和随后增加剂量至200 mg的本品受试者的性生活成功率分别为67.7%和66.3%(由SEP3评价)，IIEF-EF分值则分别提高63%和91%;不良反应与上述试验相似，因耐受性而退出的人数少于3%。表明本品可持久、有效、安全地用于治疗ED。