两种化疗方案治疗宫颈癌不良反应临床分析

白显玲 张 辉

(泰山医学院附属医院妇科，山东 泰安 271000 )

众所周知，子宫颈癌 (cervical cancer)是最常见的女性恶性肿瘤之一，排名第二，仅次于乳腺癌。我国宫颈癌的发病率为9.98/10万，死亡率为3.25/10万[1]，在与肿瘤相关的死因中，宫颈癌亦居第二位[2]。手术是早期宫颈癌经典的治疗方式，但是随着宫颈癌发病呈年轻化趋势[3]，要求保留阴道和卵巢功能的问题日益突出[4]，治疗后患者要求提高生活质量，以及不断研发新的化疗药物及化疗方案的出现，宫颈癌化疗由以往主要针对转移和(或)晚期复发的姑息性治疗方式变为有效的并且不可缺少的综合治疗之一。美国NCCN指南 (National Comprehensive-Cancer Network，2005)中提出TP方案将成为宫颈癌的一线化疗方案。现有的临床实验结果表明[5]：以铂类为基础的同步放化疗较单纯的放疗能明显改善Ib2～IIa期患者的生存期，使得宫颈癌复发危险度下降40%～60%，死亡危险度下降了30%～50%。目前大部分学者仍认可顺铂(DDP)为宫颈癌化疗的基础用药，但是大剂量的顺铂 (DDP)存在严重的不良反应[6]，因此医学研究界一直迫切需要寻找高效低毒的其他化疗药物[7]，这也成为近年来研究的热点。奈达铂(NDP)是顺铂(DDP)的衍生物，属于第二代有机铂类抗癌药物，具有毒副反应低、抗瘤谱广等特点，可用于头颈部、肺部及妇科恶性肿瘤等治疗[8]。目前对于两者在宫颈癌新辅助化疗中的药物不良反应的比较，国内外报道均较少。

1 资料与方法

1.1研究对象 按2000年国际妇产科协会(FIGO)临床分期，2009年1月至2012年6月在泰山医学院附属医院经病理检查确诊的80例宫颈鳞状细胞癌患者，其中Ib2期共38例，IIa期共42例，年龄28～69岁，平均年龄为41.5岁，化疗前白细胞≥4.0×109/L，心电图、肝肾功能均正常，且均无化疗禁忌症。根据区组随机排列方法查随机数字表将80例患者随机分成两组，A组(顺铂十多西他赛组)40例、B组(奈达铂+多西他赛组)40例。具体分组情况见下表1。

表1 80例宫颈癌新辅助化疗患者分组情况

1.2治疗方法 A组及B组均采用TP方案静脉化疗，A组方案为顺铂+多西他赛，B组为奈达铂+多西他赛。根据体表面积计算化疗药物剂量:顺铂的剂量为70 mg/m2(静滴)，奈达铂的剂量为80 mg/m2(静滴)，多西他赛的剂量为75 mg/m2(静滴)。化疗期间均给予相同的止吐药物等对症、预防并处理不良反应。采用1～2个疗程化疗，化疗间隔均为21天。化疗结束后定期复查血常规、肝肾功、心电图及心肌酶谱。

1.3药物不良反应评价指标 药物不良反应采用世界卫生组织(WHO)抗肿瘤药物急性及亚急性毒性反应分度评价标准，以每个疗程周期来评定。

1.3.1胃肠道反应 按世界卫生组织(WHO)标准将胃肠道反应分0～IV度[9]。0度：无恶心、呕吐发生；I度：有恶心，无呕吐；II度：恶心伴轻度呕吐；III度：剧烈呕吐，需进一步治疗；IV度：难以控制的呕吐。

1.3.2骨髓抑制 根据世界卫生组织(WHO)标准将骨髓抑制亦分为0～IV级[10]。0级：白细胞≥4.0×109/L，血红蛋白≥110 g/L，血小板≥100×10 g/L；I级：白细胞(3.0～3.9)×10 g/L，血红蛋白95～109g/L，血小板(75～99)×10 g/L；II级：白细胞(2.0～2.9)×10 g/L，血红蛋白80～94 g/L，血小板(50～74)×10 g/L；III级：白细胞(1.0～1.9)×10 g/L，血红蛋白65～79 g/L，血小板(25～49)×10 g/L；IV级：白细胞(0～1.0)×10 g/L，血红蛋白<65 g/L，血小板<25×10 g/L。

1.3.3肾毒性 评价根据K/DOQI的肾功能分期标准分为1～5期[10]。1期：GFR(肾小球滤过率)正常或升高，伴肾脏损害，GFR>90ml/min；2期：轻度GFR下降，伴肾脏损害，GFR60～89 ml/min；3期：中度GFR下降，GFR30～59 ml/min；4期：重度GFR下降GFR15～29 ml/min；5期：肾衰竭，GFR<15 ml/min或透析。

1.3.4过敏反应 本研究中过敏反应是指用化疗药物后出现脸色潮红、脸肿、气喘、呼吸困难、畏寒、心动过速、血压下降、非特异斑丘疹、类皮疹等反应，且不能用其他原因解释者。

1.3.5神经损害 本研究中评价神经损害的指标为：用化疗药物后出现听力下降、耳鸣、肢端麻痹、手脚套样感觉减弱或丧失、癫痫、躯干肌力下降、球后视神经炎、视神经乳头水肿等，而且不能用其他原因解释者。

1.3.6心功能损害 本研究中评价心功能损害的指标是：心率、血压、心电图、心肌酶谱，以此评价心脏功能情况。

1.3.7肝功能损害 本研究中肝功能损害的评价指标为：谷丙转氨酶(ALT)升高、谷草转氨酶(AST)升高。

1.4统计学方法 采用SPSS17.0软件分析试验数据，药物不良反应的发生率的比较均采用t检验，P<0.05为有统计学意义。

2 结 果

2.1胃肠道反应 B组严重胃肠道反应(III～IV度)发生率明显低于A组(P<0.05)(表2)。

表2 80例宫颈癌新辅助化疗后的胃肠道反应评价

2.2骨髓抑制 B组重度骨髓抑制(III～IV级，发生率为5.0%)发生率明显低于A组(发生率为15%)(P<0.05)，A组及B组白细胞下降发生率差异无显著性(P>0.05)；B组血小板下降发生率高于A组(P<0.05)(表3)。

表3 80例宫颈癌新辅助化疗后的骨髓抑制评价

2.3肾功能损害 B组中肾毒性(2、3期肾功能损害)发生率明显低于A组(P<0.05)，两组均未出现4～5期肾功能损害(表4)。

表4 80例宫颈癌新辅助化疗后的肾功能损害评价

2.4过敏反应 本研究中，A组及B组两组患者用药后，均未出现明显的气喘、呼吸困难、畏寒、心动过速、血压下降、脸色潮红、脸肿、非特异斑丘疹、类皮疹等过敏反应。

2.5其他重要器官毒性 本研究中，A组及B组两组患者均未出现明显的耳鸣、听力下降、手脚套样感觉减弱或丧失、肢端麻痹、躯干肌力下降、癫痫、视神经乳头水肿、球后视神经炎等神经毒性损伤，亦未出现心脏功能的异常及转氨酶升高等改变。

3 讨 论

越来越多的学者肯定了术前新辅助化疗(NACT)在子宫颈癌的综合治疗中的重要价值，其主要为以下几个方面：①在医源性损坏血管网前，应用化疗能更好发挥化疗药物的作用[11]；化疗能够使子宫颈局部肿瘤体积缩小，以期改善宫旁浸润的情况，有利于手术的实施，同时可使原不能手术的宫颈癌病例降低分期后获得手术机会[12]；②消灭亚临床病灶，可以避免体内潜伏的继发灶在原发灶切除后1～7天内由于体内肿瘤总数减少而加速生长[13]，从而减少复发的潜在危险；③可以避免体内残余的肿瘤细胞在术后因凝血机制加强及免疫抑制而容易发生的转移；④可减少乏氧细胞的比例，可增加肿瘤对射线的敏感性，以铂类为基础的化疗可作为放疗增敏剂[14]；⑤可避免抗药性发生[15]；⑥可降低癌细胞的活力，消灭微转移灶，减少术中播散及术后远处转移[16]；⑦能使盆腔内组织脏器解剖位置得以改善，有利于施行手术、放疗等进一步的后续治疗。

虽然现在绝大多数学者认为子宫颈癌化疗的基础用药是顺铂[17]，但由于它可引起水电解质紊乱、酸碱平衡失衡以及营养状态下降，主要是产生严重的恶心、呕吐等胃肠道反应，有时其严重致吐不良反应甚至可成为限制其剂量提高的因素[18]，病人依从性及耐受程度差，从而影响进一步完成治疗计划。因此寻找一种高效、低毒的化疗药物是迫切需要的，从而逐渐取代顺铂，减少不良反应的发生率，增强疗效。奈达铂作为第二代有机铂类药物对常见的绝大多数恶性肿瘤均有较高疗效[19]。虽然奈达铂与顺铂抗肿瘤的作用机制一致，但药物不良反应两者之间是有差异的，特别是胃肠道反应轻及肾功能损害少，NDP与DDP之间无交叉耐药。有研究报道[17]：单独用药及联合其他药物一起化疗对于奈达铂来说都是可以的，可增强肿瘤细胞对放射治疗的敏感性，同时可作为手术前重要的辅助治疗之一，在治疗宫颈癌方面，NDP(有效率为46.3%)疗效好于DDP(有效率为39%)。部分对DDP耐药的患者，应用NDP仍可取得较好的疗效[20]，两者间无交叉耐药性。NDP使用方便，无需水化。Nguyen等[21]报道，在临床前研究中奈达铂(NDP)比顺铂(DDP)有更好的抗肿瘤活性。Furuse等[22]随机对照试验中，也证实了奈达铂(NDP)的联合化疗与顺铂(DDP)的联合化疗有相近的疗效，且奈达铂有更低的胃肠道毒性和肾毒性。本课题对比分析含顺铂(DDP)与含奈达铂 (NDP)的TP方案在宫颈癌新辅助化疗中胃肠道反应、骨髓抑制、过敏反应、肝肾等重要器官毒性的不良反应。我院针对宫颈癌Ib2～IIa期的80例患者术前行新辅助化疗药物不良反应的研究结果显示：①奈达铂(NDP)组胃肠道反应明显较顺铂(DDP)组轻，多为I～II度，可少用甚至不用止吐药物，患者的耐受性好，而顺铂 (DDP)组多出现II～III度胃肠道反应，且有严重的胃肠道反应(IV度)出现，导致低钾、低氯水电解质紊乱，经积极止吐、维持水电解质平衡等对症、支持治疗后好转；②奈达铂(NDP)组血液学毒性的发生率低于顺铂(DDP)组，其中重度骨髓抑制较顺铂 (DDP)组少，但轻度骨髓抑制较顺铂 (DDP)组多见，多为I～II级，主要表现在白细胞和血小板下降，但均为可逆性，白细胞减少经重组人粒细胞集落刺激因子治疗后可恢复，不影响下一个化疗周期的治疗，尚未出现血小板减少性出血，未出现治疗相关性死亡病例；③奈达铂(NDP)组与顺铂(DDP)组相比，其较少出现肾毒性(均为2期肾功能不全)，不需要水化利尿，对于肾功能轻度损害的患者仍可以降低奈达铂(NDP)的用量来化疗，这与陈建章等人研究结果是一致的[12]；④奈达铂(NDP)组肝功能损害、外周神经毒性发生率与顺铂 (DDP)组相似，总体临床耐受良好，两组外周神经毒性的发生率亦未显示出明显的差别。本研究中的两类化疗药物即多西他赛及铂类药物(顺铂或是奈达铂)在临床应用中可能出现的严重毒性反应是过敏反应，通常在化疗前1～2天、化疗当天预防性地使用抗组胺类药物和地塞米松，这往往可以使过敏反应发生率大为下降。本研究在使用此两类药物治疗过程中，先给予小剂量的药物静脉滴注，并予以心电监护严密监测患者的生命体征、吸氧等，专人床旁密切监测有无过敏反应等异常现象发生，若无则可将所剩下的液体按照规定时间滴毕。但是在本研究中尚未发现因化疗药物所致严重的过敏反应而中止治疗或危及生命的病例。

本研究中研究对象Ib2～IIa期的宫颈癌患者例数较少，术前新辅助化疗的疗程较短，这是本研究不足之处，还需在以后的临床研究工作中继续积累病例，严密观察并总结宫颈癌术前新辅助化疗中的化疗药物不良反应，以利于今后进一步研究。

4 结 论

同手术和放射治疗一样，新辅助化疗也是宫颈癌的一种全身治疗手段，它在宫颈癌的综合治疗中发挥着越来越重要的作用，合理地运用NACT，能提高局部控制率和降低远处转移率，从而提高宫颈癌病人的生存率，改善其生活质量，延长其生存期。奈达铂抗癌谱较广，与顺铂比较，无完全交叉耐药，且治疗效果好，较少引起药物不良反应，其肾毒性和胃肠道反应发生率明显低于顺铂[23]，不需要水化利尿，故对于合并肾功能不全、老年人的恶性肿瘤患者是一种有效、安全的药物[24-25]，易耐受，从而使患者生存质量得到改善，降低了因含顺铂方案致严重的胃肠道反应而中断治疗、延长治疗疗程的风险，与其它化疗药物相配合呈现协同效应、使用方便，值得临床推广应用。

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