不同剂量hCG对体外受精-胚胎移植结局的影响

陈霞，赵军招，王佩玉，吴永根

（温州医学院附属第一医院 生殖中心，浙江 温州 325000）

卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）是辅助生殖技术中进行控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）引起的医源性严重并发症之一。诱导排卵的人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）是OHSS的明确诱因之一，其剂量与OHSS的发生有关。目前国内进行COH时常用的hCG剂量为10000 U或者5000 U，有学者建议使用小剂量hCG（3000～5000U）以减少OHSS的发生。国内鲜有报道hCG用量减少至3000 U对体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）结果的影响。本研究对温州医学院附属第一医院生殖医学中心行COH时出现卵巢高反应的不育症患者进行回顾性分析，探讨减量使用hCG对IVF-ET结果的影响，现报告如下。

1 对象和方法

1.1 研究对象 2007年6月至2011年6月在本中心接受IVF/ICSI的不育症患者中，有319例满足以下条件：①年龄＜40岁；②不育原因为输卵管因素、男方因素、多囊卵巢综合征和不明原因性不育；③hCG注射日雌二醇（E2）≥8000 pmol/L，B超提示两侧卵巢直径≥12 mm的卵泡数目≥15个；④采用GnRH-a长方案，用HMG/FSH/hCG促排卵。按hCG用量的不同分为两组：hCG 3000 U为A组（149例），hCG 5000 U为B组（170例）。两组间一般情况比较，差异无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组患者一般情况的比较（±s）

表1 两组患者一般情况的比较（±s）

P年龄（岁）不育年限（年）bFSH（IU/L）bLH（IU/L）bE2（pmol/L）A组（n=149）29.63±3.45 4.20±2.99 7.55±1.70 4.94±2.16 103.03±41.34 B组（n=170）30.25±3.79 4.28±3.01 7.69±2.06 4.28±3.01 103.56±42.19 0.129 0.799 0.506 0.837 0.909

1.2 IVF-ET方案 在月经周期的黄体中期肌注达菲林针0.6～1.0 mg降调节。待月经来潮后，于月经周期第3天测卵巢内分泌激素及B超监测降调节情况，当提示垂体到去敏感状态（E2≤184 pmol/L，卵泡直径≤5 mm，子宫内膜厚度≤5 mm，FSH、LH≤5 IU/L），开始使用基因重组促卵泡激素（Gonal-F）150～225 IU/d进行控制性超排卵，用药时根据阴道B超监测卵泡发育情况，同时测定血清E2水平，及时调整用药量及时间以便剂量个体化。当主导卵泡中有一个直径达18 mm或两个达17 mm或三个达16 mm时停用FSH，并于当晚9时肌肉注射hCG 3000 U（A组）或5000 U（B组），诱导卵泡最后成熟，34～36 h后取卵，获得卵子后，常规进行IVF/ICSI，48～72 h后进行胚胎移植。取卵当日开始黄体酮40～60 mg/d肌注进行黄体支持。

1.3 统计学处理方法 采用SPSS 15.0统计软件进行数据分析。数据以±s表示，两个样本均数的比较采用t检验，两组间率的比较采用x2检验。

2 结果

所有患者在ET后2周测尿妊娠试验或血βhCG，阳性者诊断为生化妊娠；ET后4周行阴道B超检查，见妊娠囊、胚芽反射及有原始血管搏动者诊断为临床妊娠。由表2可见：A组与B组hCG注射日E2、获卵数、受精率、临床妊娠率差异均无统计学意义（均P＞0.05）。A组7例中度OHSS，无重度OHSS发生，B组8例中度OHSS，2例重度OHSS，A组中重度OHSS的发病率较B组低，但两者差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 两组患者IVF结果的比较（±s）

表2 两组患者IVF结果的比较（±s）

P Gn时间（d）Gn总剂量（U）hCG日E2值 (pmol/L)获卵数（个）成熟率（%）受精率（%）临床妊娠率[周期（%）]中重度OHSS发生率[周期(%)]A组（n=149）10.45±1.63 1772.59±667.01 12925.81±3918.28 17.62±7.18 89.75±12.04 69.85±16.74 64（42.95）7（4.69）B组（n=170）10.62±1.81 1759.18±422.17 12004.11±5235.80 16.23±5.41 88.74±10.50 71.98±17.32 79（46.47）10（5.88）0.354 0.83 0.079 0.094 0.42 0.267 0.529 0.638

3 讨论

hCG是由胎盘绒毛组织的合体滋养层细胞分泌的一种糖蛋白激素。hCG的β亚基与LH的β亚基有相似的氨基酸组成，因此hCG有LH样作用，可用于诱导排卵。但与内源性LH比较，hCG更易导致OHSS，其原因在于：①hCG制剂在体内的半衰期为23.9 h，故一次注射hCG 10000 U可产生相当于自然周期排卵前LH峰值的20倍效能，10 d后体内仍能测出hCG原有浓度的10%[1]，其作用持久，有助于支持黄体功能；②hCG制剂对LH受体的亲和力较内源性LH强；③hCG制剂同时具有LH和FSH样作用，可持续刺激卵巢和促颗粒细胞黄素化。除此之外，早孕期内源性hCG或使用外源性hCG维持妊娠黄体均可加剧OHSS的病情。临床也观察到IVF过程中，妊娠成功者中重度OHSS的危险性更高。本资料中A组中度OHSS患者中有1例为胚胎移植后15 d确定为妊娠后出现腹胀、腹水，并且放腹水2次。B组中度OHSS患者亦有1例在确定妊娠后出现腹胀及临床腹水。这2例均属于晚发型OHSS，是由胚胎移植后妊娠，内源性hCG升高引起。

IVF-ET患者经COH后体内一般无内源性LH峰形成，故在卵泡成熟时常用hCG 10000 U使体内形成LH峰以诱发排卵，并支持黄体功能促进孕卵的着床。另外在启动和促进卵子最后成熟的同时可使卵母细胞周围颗粒细胞松散，与卵泡壁分离，易于抽吸卵子。但hCG是发生OHSS的一个明显诱因，hCG能刺激血管内皮生长因子（VEGF）产生，增加血管的通透性，因此OHSS的发生通常在注射hCG后发生或加重。

hCG的剂量及血浓度维持时间对OHSS严重性及病程有直接关系[2]。低剂量的hCG可以减少颗粒细胞分泌VEGF，从而减少毛细血管通透性，起到预防OHSS的作用。Isik等[3]对行IVF的高OHSS风险患者采取减少hCG用量（5000～7000 U）、黄体酮用于黄体支持的联合方案，与对照组相比，妊娠率差异无统计学意义，OHSS发生率减低。另外Nargund等[4]仅用2500 U hCG进行最后促排卵，21名高OHSS风险患者中，无一例出现中、重度OHSS。但Schmidt等[5]比较了注射5000 U和3300 U hCG，结果发现两者的成熟率、受精率和妊娠率无差别，OHSS的发生率也无显著差异，表明对这类患者减量虽然不影响IVF结局，但也不消除高风险OHSS的可能。本资料两组患者行IVF-ET后获卵率、成熟率、受精率以及临床妊娠率差异均无统计学意义。A组OHSS的发病率及严重程度都低于B组，但差异无统计学意义（P＞0.05)，考虑与样本例数偏少有关。

在IVF-ET中hCG促进卵子最后成熟的最低有效剂量尚未确定。不同个体经促排卵后，卵泡LH受体生成量及其功能不同，因此不同个体对hCG的敏感性可能存在差异，建议对有OHSS风险的患者采取小剂量hCG（3000～5000 U），并且联合使用其他有效措施来预防OHSS的发生。

[1] 黄荷凤. 现代辅助生育技术[M]. 北京:人民军医出版社,2003:119-120.

[2] McClure N, Leya J, Radwanska E, et al. Luteal phase support and severe ovarian hyperstimulation syndrome[J]. Hum Reprod,1992,7(6):758-764.

[3] Isik AZ, Vicdan K. Combined approach as an effective method in the prevention of severe ovarian hyperstimulation syndrome[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2001, 97(2):208-212.

[4] Nargund G, Hutchison L, Scaramuzzi R, et al. Low-dose HCG is useful in preventing OHSS in high-risk women without adversely affecting the outcome of IVF cycles[J]. Reprod BioMed Online,2007,14(6):682-685.

[5] Schmidt DW, Maier DB, Nulsen JC, et al. Reducing the dose of human chorionic gonadotropin in high responders does not affect the outcomes of in vitro fertilization[J]. Fertil Steril,2004,82(4):841-846.