浅谈常用中草药对药物吸收的影响

李汇涓,周宏灏

(中南大学 临床药理研究所,湖南 长沙 410078)

药物的疗效与很多因素有关,比如遗传多态性、身高、体重、性别、年龄、合并症、器官功能、病程、环境因素(食物、吸烟、合并用药)等[1]。当合用中草药产品,例如含有中草药成分的营养保健品以及预防和治疗疾病的传统中药,可能会导致无法预知的不良反应。药物合用的高风险已经众所周知了,很多研究表明中西药合用时,大概有14%～31%的几率发生不良反应。近年来,随着中药产品销量的稳步增长,研究者们对潜在的中药-西药的相互作用机制产生了浓厚的兴趣。

吸收对药物的疗效影响很大。吸收可以直接影响药物在体内的血药浓度,从而影响药物的疗效。很多中药通过诱导或抑制胃肠道的酶和转运体的功能,使进入体内的药量发生改变。CYP3A4是小肠中最主要的Ⅰ相代谢酶,其次是CYP2C9和CYP2C19。小肠上皮细胞中Ⅱ相代谢酶主要包括谷胱甘肽-S-转移酶,葡萄糖醛酸转移酶和磺基转移酶等酶系[2]。另外肠道中还存在很多药物转运体。中药和中草药保健品主要通过影响这些药物代谢酶和转运体对药物吸收起作用。下面对一些常用的中草药产品对药物吸收的影响及其作用机制分别加以总结。

1 中药或植提物对药物吸收的作用

1.1 大蒜素

在美国,大蒜素是销量最好的保健品,主要用于预防和治疗高胆固醇血症和心血管疾病。大蒜素是多种烯丙基有机硫化物复合体,主要的生物活性成分有二烯丙基三硫(DADS)、二丙烯二硫化合物(DAS)以及皂苷类[3]。研究表明,大蒜素可以增强华法林的抗凝功能,可能是由于大蒜素通过改变肠道中一些转运体或酶的活性,使肠道对药物吸收能力增强,血液中华法林药物浓度增加。

已有体外实验证明浓度为25mg/mL的大蒜提取物能够抑制CYP3A4代谢效力的30%,此实验也证实了以维拉帕米作对照时,大蒜提取物对P糖蛋白的活性也有抑制作用。

大蒜素中的二烯丙基二硫化合物诱导肠道的Ⅱ相代谢酶的活性。这在小鼠的体内实验中已经得到证实,即其对醌还原酶和谷胱甘肽S-转移酶均有诱导作用,而这两种酶可以代谢化学致癌物质,大蒜素通过增强肠道中这两种酶的活性达到防癌的作用。

Gallicano等研究发现:10名健康受试者被随机分为两组,每组每天服用大蒜素提取物胶囊(2×5mg)或安慰剂,共服用4天,在第5天口服单剂量利托纳韦(CYP3A4和P糖蛋白共同的底物),经过1周的洗脱期后让两组受试者交叉进行第二周期。结果表明大蒜素提取物没有明显抑制利托纳韦的Cmax和AUC0→∞。在Piscitelli等所做的长期临床实验中,10名健康受试者每天服用3次1200mg的沙奎那韦(一高效高选择性的HIV蛋白酶抑制剂,P-gp/CYP3A4的底物),连续服用4天,第4天早上服用1次即可。然后服用21天常规用量的大蒜片,在服用蒜素片的最后4天中,每天服用3次1200mg的沙奎那韦,最后一天仅早上与大蒜素同服。经过10天的洗脱期后,再服用同样剂量的沙奎那韦4天,最后一天仅早上服用。结果表明:在第二周期中,大蒜片降低了54%的沙奎那韦的Cmax和51%的AUC0→∞,经过 10天洗脱期后,沙奎那韦的 Cmax和AUC0→∞重新恢复到基线的65%和61%。

1.2 姜黄素

姜黄素是姜黄中提取的一种植物多酚,它的药理作用主要为抗炎、抗氧化、清除氧自由基、抗纤维化以及防癌抗癌等作用[4],因此姜黄素被广泛应用于调味品、化妆品、药物制品。

在体外实验中,用30μ m姜黄素处理Caco-2细胞,发现P-糖蛋白底物若丹明123在细胞内的蓄积增加以及其外排减少,Westernblot和 RT-PCR证实其能明显降低P糖蛋白在细胞膜上的表达。研究者推断这可能是姜黄素抑制了负责转录MDR1的转录因子(核因子-KB和激活蛋白-1等)的激活及表达有关。

同样,研究者使用Caco-2细胞模型评估姜黄素对CYP3A4的作用,并以CYP3A4的诱导剂利福平作为阳性对照。细胞首先用1α,25-二羟维生素D3预处理,诱导CYP3A4的表达,再使用30μ m姜黄素处理,发现CYP3A4的活性下降了85%～98%,但是并没有抑制CYP3A4 mRNA的表达水平,只通过调节其蛋白表达或直接抑制导致其活性降低活性。

Zhang等在大鼠体内评估姜黄素是否可以调节的P-糖蛋白和CYP3A4的表达时,使用胃内灌服法,以60mg/kg的剂量连续4天灌服,结果证实姜黄素明显抑制了肠道内P-糖蛋白和CYP3A4的表达。

何鑫等[5]对18名健康受试者的随机交叉试验中表明,服用姜黄素14天后再服他林洛尔,姜黄素明显影响受试者他林洛尔血浆药物浓度。CLoral/F明显降低,这说明姜黄素抑制了存在于肠道中P-糖蛋白和CYP3A4的活性,从而会对药物的吸收产生影响。

1.3 银杏叶提取物

银杏叶提取物作为临床上常用的中药,具有抗氧化、清除自由基、抗血小板活化因子、调节血管活性、增加血流量、神经保护等主要药理作用。其主要成分为黄酮类和萜内酯化合物[6]。

体外实验证实:银杏叶提取物对P糖蛋白的功能有明显抑制作用,对一些CYP酶也有抑制作用。但是Gurley等在对12名健康受试者进行的随机对照试验中证实银杏叶提取物对CYP3A4,CYP1A2,CYP2E1和CYP2D6并没有作用。Yin等在探讨银杏叶与奥美拉唑相互作用时,对18名健康受试者预先进行基因分型,其中包括CYP2C19纯合子强代谢型(homEM),杂合子强代谢型(hetEM)和弱代谢型(PM)3组,每组6人,第1天,这18名健康受试者首先服用单剂量40mg奥美拉唑,然后连续服用12天的银杏叶提取物片剂70mg(含黄酮醇苷22.9%和6.8%萜内酯),每天两次,每次2片。第13天,给予单剂量40mg奥美拉唑与两片银杏叶提取物同服,检测血浆和尿液中奥美拉唑两种主要代谢产物奥美拉唑砜和5-羟基奥美拉唑时发现,在服用银杏叶提取物前后,AUC奥美拉唑/AUC奥美拉唑砜的比率和奥美拉唑的Tmax在三组基因型中均无显著性差异。但是,对另一代谢产物5-羟基奥美拉唑的药代动力学与遗传相关性分析中发现奥美拉唑的羟化反应与CYP2C19遗传多态性有关。AUC奥美拉唑/AUC5-羟基奥美拉唑的前后比值在纯合子强代谢型中被抑制了42.3%(P＜0.01),杂合子强代谢型中被抑制了50.3%(P＜0.01),在弱代谢型中被抑制了70.6%(P＜0.01)。这表明银杏叶提取物对奥美拉唑的羟化代谢有诱导作用,且与CYP2C19的遗传多态性有关。

地高辛是一个治疗窗较窄的药物,是P糖蛋白的底物,主要用于心力衰竭的治疗,临床上常与银杏叶提取物合用。一个开放性的随机交叉临床试验表明:8名健康受试者连续服用7天银杏叶提取物40mg,每天 3次,每次2片(含黄酮醇苷24%和6%萜内酯),对服用银杏叶提取物前后的单剂量地高辛的 AUC0→∞,Cmax,Tmax和CIo进行检测,发现均无明显差异。

2 结语

随着人们预防保健意识的增强,以及中药在临床上的应用越来越广泛,中西药合用的几率也越来越高,因此中西药合用引起的不良反应也受到更多关注。而吸收是药物进入体内的第一道关,中药通过影响药物吸收这一环节,使得药物在体内的血药浓度可能发生改变,从而引起药物疗效的改变或产生不良反应。尤其对于一些药物治疗窗窄的药物,例如氨基糖苷类、地高辛、苯妥英钠、氨茶碱和环孢霉素等,与中药合用时,就更需要关注是否有不良反应的发生。但是,目前由于中药作用机制不明确和临床资料的不详尽造成了对中药-西药相互作用和不良反应评价的困难。这就意味着临床医师和研究者只能根据有限的资料来推测,以此来避免不良反应的发生。随着中药产品销量的增加,可能会导致有缺陷的风险评估,从而造成恶性循环。因此,关于中药-西药的相互作用很值得研究者们关注,从而制定出合理的中西药合用安全性的评价体系。

[1]张华年,林晶.药物安全性相关因素分析[J].儿科药学杂志,2001,7(4):3-5.

[2]邓婧婷,庄笑梅,李桦,等.小肠首过代谢的研究进展[J].国际药学研究杂志,2010,37(4):269-272,275.

[3]张燕,沈宜.大蒜素抗肿瘤作用及其机制研究进展[J].国外医学,2005,32(7):527-529.

[4]鲍华英,陈荣华.姜黄素的研究进展[J].国外医学,2003,30(5):254-256.

[5]何鑫.姜黄素对P-糖蛋白底物他林洛尔人体药物代谢动力学的影响及其与MDR1基因多态性的关系[D].长沙:中南大学,2007.

[6]邵继平,王伯初,陈欣,等.银杏叶提取物药用价值的研究进展[J].重庆大学学报,2003,26(1):130-134.