细胞因子与妊娠期糖尿病

张 莉，张 芳(综述)，刘 音(审校)

(1.大连理论医学研究所，辽宁大连116013;2.大化集团有限责任公司医院内科，辽宁大连116031)

细胞因子是细胞应对各类刺激而分泌的小分子蛋白，它们介导并调控细胞的生长与分化、组织的发育与修复等多种生命过程，且与多种疾病的发生和发展密切相关。细胞因子按功能可分为六类:白细胞介素(interleukin，IL)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、集落刺激因子(colony-stimulating factor，CSF)、生长因子 (growth factor，GF)、干扰素(interferon，IFN)、趋化因子［1］。妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指在妊娠期首次发生或发现不同程度糖代谢异常的一种内分泌代谢疾病，其可严重危害母儿健康，甚至危及围生儿生命。GDM的发生机制尚未完全阐明，可能与多种因素有关:妊娠期母体内激素水平的改变、胰岛素抵抗、肥胖、慢性炎性反应、氧化应激、遗传因素、胰岛素分泌缺陷、免疫等［2］。近年来流行病学和实验研究结果均证实，炎性反应与胰岛素抵抗有着密切关系，并推测炎性反应可能是促进胰岛素抵抗的一个重要因素，而细胞因子在炎性反应过程中起重要作用。

1 炎性反应与GDM

炎性反应是机体对组织损伤的一种局部保护性反应，是机体损伤与抗损伤的统一过程，是一种防御性反应，当炎性反应持续存在并超出机体平衡和修复能力时才会损害健康。人体内的免疫反应一般包括两种:先天性免疫反应和获得性免疫反应，胰岛素抵抗过程中的炎性反应通常是先天性免疫反应。这种炎性反应通常引起机体异常细胞因子的产生、急性期反应的增加以及炎性反应信号转导通路的激活。在正常时候，这种反应能促进遭受破坏的内环境恢复稳态，而对于急性反应高度敏感个体，这种反应将导致疾病的发生，而非修复。先天免疫反应中的一系列“岗哨”细胞，如巨噬细胞、抗原递呈细胞、内皮细胞、库普弗细胞以及脂肪细胞受到来自感染、化学物质等体外潜在的环境危险刺激时，便通过结构识别受体激活炎性反应信号通路，释放各种炎性因子、炎性介质以及脂肪因子，进而引起胰岛素抵抗［3］。

胰岛素抵抗是机体对正常量胰岛素的生物学反应低于正常预计水平的一种现象，表现为胰岛素对外周组织的作用减弱，胰岛素分泌量在正常水平时刺激靶细胞摄取和利用葡萄糖的生理效应显著减弱［4］。近年来，有关炎性反应与胰岛素抵抗发生的研究较多，GDM可能是2型糖尿病的前期症状，胰岛素抵抗是它们的共同机制。

2 IL与GDM

IL是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子，由于最初是由白细胞产生又在白细胞间发挥作用，所以得名。IL由活化的单核巨噬细胞及淋巴细胞等产生，作用于淋巴细胞、巨噬细胞或其他细胞，参与炎性反应的部分或全部过程。在免疫激活、免疫趋化、免疫应答、炎性反应放大或抑制方面起重要作用，其中一类因子(IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18等)主要发挥炎性反应增强作用，二类因子(IL-4、IL-10、IL-13 等)具有炎性反应抑制作用［5］。

IL-6、IL-8在胎盘、脂肪组织及骨骼肌中合成和释放，可能是造成胰岛素抵抗、2型糖尿病、异常肥胖、脂代谢紊乱的发病机制之一，由单核巨噬细胞、成纤维细胞、T淋巴细胞、内皮细胞、肥大细胞产生的多功能细胞因子，参与机体的炎性反应过程，是能量代谢平衡的重要调节因子，在免疫和炎性反应中发挥重要的作用，可以作为反映机体炎性反应程度的重要指标。在GDM早期IL-6增加促进胰岛素分泌导致高胰岛素血症，当其增加到一定程度，则抑制胰岛素的分泌，进一步导致或加重 GDM［6］。Bruun等［7］研究90例腹型肥胖和非肥胖的男性，结果显示IL-6、IL-8与胰岛素抵抗指数均呈正相关。但也有研究结果显示，GDM患者与正常孕妇的胎盘、脂肪及骨骼肌中IL-6、IL-8水平差异无统计学意义，通过饮食调整治疗与应用胰岛素治疗的GDM患者其胎盘、脂肪及骨骼肌的IL-6、IL-8释放量并没有明显不同［8］，故其对胰岛素抵抗的确切作用还有待进一步研究。

IL-18主要由活化的巨噬细胞产生，可促进T淋巴细胞增殖，诱导免疫活性细胞分泌干扰素、TNF-α、细胞内黏附分子1等的产生，进而促进炎性反应的发生，其是炎性级联反应中的中心环节。庄琦等［9］的研究结果显示，2型糖尿病患者血清IL-18水平明显高于对照者，可能是通过氧化刺激产生活性氧和活性氮，活化核因子κB、蛋白激酶C以及C-Jun氨基末端激酶等系统，干扰细胞胰岛素信号转导;另外，2型糖尿病患者的体质量指数、腰臀比与血清IL-18水平呈显著正相关，提示IL-18与体质量及腹部脂肪的堆积相关。

朱洁等［10］的研究结果显示，2型糖尿病患者IL-23水平明显高于正常对照者，新发患者高于既往患者，提示IL-23在2型糖尿病早期发挥作用相对明显，随着病程的延长其表达逐渐减弱，说明2型糖尿病早期亦有胰岛素免疫反应，且体质量可能影响2型糖尿病患者IL-23表达。

3 TNF与GDM

TNF-α是一种促炎性细胞因子，在免疫反应、炎性反应和对损伤反应中起重要作用，主要影响细胞增殖和细胞凋亡的调节。肥胖者的脂肪细胞能产生大量具有生物活性的TNF-α，而在体质量减轻后其水平降低，脂肪细胞应是产生 TNF-α的重要场所［11］。妊娠期TNF-α促进胰岛素抵抗和高脂血症的发生，并降低葡萄糖在周围组织中的利用，从而加剧高糖血症和恶化糖尿病状态［12］。Friedman等［13］研究结果显示，GDM患者血清TNF-α明显高于正常糖耐量孕妇，并与胰岛素抵抗指数呈正相关，多元回归分析证实TNF-α是GDM患者胰岛素抵抗指数的独立预测因子。

妊娠期随着孕周的增加，胎盘逐渐发育成熟，释放到血中的TNF-α量也逐渐增加，至妊娠晚期达到高峰。其与细胞表面的相应受体结合后，干扰胰岛素受体后信号转导，抑制脂肪细胞摄取葡萄糖，使血糖、血脂代谢异常，导致胰岛素敏感性下降［14］。GDM孕妇脂肪组织TNF-α mRNA过度表达导致血循环中TNF-α增高，从而参与了GDM的病理生理过程，而胎盘组织中TNF-α表达与GDM的相关性不明显［15］。Buchanan 等［16］推测，TNF-α 可能通过抑制具有血管舒张作用的激素分泌，使胎盘血管收缩，导致胎盘缺血缺氧，参与GDM的发病。

TNF-α 导致胰岛素抵抗的机制［17］:①TNF-α 通过阻断胰岛素受体底物1的途径而影响胰岛素受体后的信号转导。②抑制肌肉、脂肪细胞葡萄糖转运蛋白4的表达，减少胰岛素刺激的葡萄糖转运。③促进脂肪细胞的分解，使体内游离脂肪酸升高，胰岛素的生物学效应减低。④引起循环中肾上腺素皮质激素、胰升血糖素、儿茶酚胺、皮质醇等升糖激素的升高。⑤下调脂肪细胞中多种重要信号分子或蛋白的表达，如CCAAT增强子结合蛋白α、过氧化物酶体增殖物激活受体γ和脂联素等。⑥刺激脂肪细胞中纤溶酶原激活物抑制物1和瘦素水平的增高及IL-6的表达。

4 CSF与GDM

CSF包括粒细胞集落刺激因子(granulocyte-CSF，G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(macrophage-CSF，M-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-maceophage-CSF，GM-CSF)、红细胞生成素、干细胞生成因子、多能集落刺激因子等。

GM-CSF是人体内一种有着广泛免疫活性的效应因子，直接参与免疫功能的调节，是维持中性粒细胞特异性最直接的调节因子，在免疫调节和造血调控中发挥重要作用。姚昊等［18］的研究结果显示，糖尿病组血清GM-CSF水平明显高于正常对照组，肾功能损害和合并感染患者血清GM-CSF水平明显高于单纯糖尿病组，可能与糖尿病慢性血管并发症发生有关。

G-CSF是一种多肽链的细胞因子，可特异地调节粒细胞的增殖与分化，增强成熟粒细胞的功能。正常情况下，人体血浆中G-CSF水平很低，难以检测到。感染时，其血浆水平显著增高，并随着感染的控制而平行下降［19］。

5 GF与GDM

GF是具有促进不同类型细胞生长效应的细胞因子，包括转化生长因子、表皮生长因子、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、成纤维细胞生长因子、神经生长因子、血小板衍生的生长因子、肝细胞生长因子(hepatic growth factor，HGF)等。

VEGF是目前所知最强的内皮细胞选择性促有丝分裂因子和血管内皮生成因子之一，能特异性刺激血管内皮细胞增殖、迁移，参与新生血管的形成，缺氧缺血、高血糖、糖基化终产物、雌激素等均可诱导VEGF表达。刘宝瑛等［20］研究发现，妊娠晚期GDM孕妇血浆血管性血友病因子水平明显高于正常非孕妇及正常妊娠晚期孕妇，证明GDM孕妇存在血管内皮损伤。张眉花等［21］采用免疫组织化学法测定胎盘中VEGF的表达情况，GDM组VEGF阳性表达率为70.8%，其中血糖控制不满意组为95.2%，血糖控制满意组为51.9%，而对照组仅为30.6%。王萍等［22］研究发现，GDM产妇新生儿脐静脉血和脐动脉血VEGF水平均较健康产妇新生儿明显升高，脐动脉血VEGF水平可反映GDM对新生儿的宫内损伤程度。高水平VEGF可维持血管内皮细胞的正常功能，促进受损内皮细胞修复、新生血管生成，可能是GDM胎儿对高血糖及缺氧缺血的一种代偿反应。

HGF是一种多功能的间质源性细胞因子，通过与细胞膜上的特异性受体结合发挥其生物学效应。研究结果表明，HGF可上调内皮细胞和滋养细胞一氧化氮合酶的表达，使一氧化氮生成增多，引起微血管舒张，促进胰岛B细胞增殖，提高胰岛B细胞质量，从而升高胰岛素水平，降低血糖;还可抑制细胞凋亡，延缓凋亡的发生［23］。李石等［24］研究发现，GDM组血清HGF水平明显低于对照组，推测TNF-α与HGF存在相互作用，在GDM中，TNF-α介导炎性反应的发生，导致胰岛素抵抗，而HGF在某种程度上通过间接抑制TNF-α的产生或降低TNF-α水平来阻断或延迟TNF-α介导的炎性反应，从而减轻胰岛素抵抗，间接参与GDM的发生和发展。

GDM是一种多因素疾病，严重危害母儿健康，鉴于GDM患者产后还有发生2型糖尿病的风险，对其发病机制的研究尤为重要。目前已经认识到细胞因子与GDM有着密切关系，但其作用机制还不是很清楚，相信随着研究的进一步深入，对GDM发病机制的进一步了解，将为预防和治疗GDM开辟新的途径，以降低产后2型糖尿病的发生率，提高人们的生活质量。

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