下生殖道感染的治疗与母婴结局

路 畅(综述)，王 欣(审校)

(首都医科大学附属北京妇产医院产科，北京100026)

生殖道感染是目前女性生殖健康中的一个重要问题，围生期下生殖道感染是导致产妇胎膜早破、早产、宫内感染、产褥感染和围生儿死亡的重要原因之一。早产的新生儿死亡率明显高于足月新生儿，已经为大多数学者所认同。因此，下生殖道感染是围生期保健所面临的一个重要问题，如何及早的发现，有效地治疗下生殖道感染是改善母婴预后的关键。

1 下生殖道感染的研究现状

生殖道感染是妇科常见的感染，1996年WHO给予的定义是由原本正常存在生殖道或医疗操作过程中或在性接触时，由外界微生物进入生殖道引起的感染。生殖道感染包括性传播感染及非性传播感染，即内源性和医源性感染。从生殖道感染的部位上，生殖道感染分为上生殖道感染和下生殖道感染。下生殖道感染包括外阴炎、阴道炎、宫颈炎和尿道炎。据Mercer［1］报道，胎膜早破导致早产的发生率占妊娠总数的2%～3%，约占整个早产的1/3，其中70%～80%的孕妇在1周内分娩。目前，国内外学者一致认为生殖道感染病原微生物上行性感染是引起胎膜早破的主要原因［2］。胎膜早破患者经腹羊膜腔穿刺，羊水细菌培养28%～50%呈阳性，其微生物分离结果往往与宫颈内口分泌物培养结果相同。周健等［3］报道，最常见的感染通路为来自下生殖道的上行性感染。常见的感染病原体有B组溶血性链球菌(group B hemolytic Streptococci，GBS)、解脲支原体(urea plasma Urealyticum，UU)、沙眼衣原体、生殖支原体、弓形虫、淋球菌和某些厌氧菌。而且马薇等［4］研究发现，正常孕妇阴道菌群包括:乳酸杆菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、白色念珠菌、金黄色葡萄球菌、类白喉杆菌、沙眼衣原体、大肠埃希菌等。而在胎膜早破孕妇阴道分泌物中，乳酸杆菌明显下降，主要为表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌 、白色念珠菌，特异的菌群为 α、β溶血性链球菌。早产是围生儿发病和死亡的主要原因，国内外早产的发生率基本稳定在5%～15%，此比例在过去20年中保持不变，并未因对早产的认识加深而下降［5］。生殖道感染致胎膜早破早产处理复杂化，主要的危害是宫腔感染、胎儿窘迫、脐带脱垂、胎肺发育不良、呼吸窘迫综合征、颅内出血、高胆红素血症等，远期还可能发生肺炎、视力障碍以及神经系统发育不良而引起智力低下。

2 下生殖道各种病原微生物和母婴结局

2.1 GBS GBS(无乳链球菌)是一兼性革兰阳性双球菌。根据细胞壁上具有特异性的S物质，GBS分为Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ等至少 7 个血清型，另外，约1%的GBS无S物质，为不定型。GBS的毒力与型特异的荚膜多糖抗原、脂磷壁酸、神经氨酸酶等有关。

20世纪70年代以来，GBS已被西方国家列为围生期感染的首要病原菌之一［6］，证明它与早产、胎膜早破、晚期流产、产褥感染、低出生体质量儿、新生儿败血症等有关。美国、北欧、发展中国家的GBS带菌率相近，为5%～35%［7］。北京天坛医院张景华等［8］报道为13%，马延敏等［9］报道1039例孕妇分别在妊娠中期和晚期的GBS筛查结果，带菌率为11.07%，与国内外的报道基本相近。朱敏等［10］认为，GBS对绒毛膜的吸附及穿透力最强，因而危害也最大。GBS上行感染胎膜，使胎膜局部张力减低，从而导致胎膜早破;并且GBS感染可诱发宫缩，导致早产，从而增加了早产的发生率。但是朱敏等也指出，早产往往与孕晚期及分娩时的GBS感染相关，而与孕早、中期的GBS携带无明显关系。孟凡等［11］通过对妊娠期早、中孕期妇女生殖道GBS带菌者分析，得出结论:如无诱因GBS在妊娠中期尚不能上行直接侵入羊膜腔引起宫内感染。

对于胎膜早破患者，GBS是产褥感染的重要致病菌，严重影响产妇健康。GBS对胎膜早破、早产的影响，取决于致病菌株的菌型和预防感染的抗生素的应用。GBS的细菌培养需要选择性培养基，而且尚无快速诊断试验能够替代选择性培养基作为筛查试验。杨永弘等［12］报道，采用族和型特异抗血清进行免疫学试验，最后才能确定是否是GBS，是哪一型。故GBS的诊断和分型在临床工作中仍是一个问题。GBS的临床治疗:①据国外学者报道，所有GBS菌株均对青霉素敏感［13］。这说明青霉素仍是治疗GBS的首选药物。国内报道显示，我国妊娠妇女生殖道GBS对青霉素及氨苄青霉素敏感或中度敏感，对头孢类敏感，而对红霉素、克林霉素的耐药率分为8.5%、20.5%［14］。目前，GBS 在世界范围内的耐药现象呈逐年上升趋势。美国疾病控制中心建议，不要在分娩期间常规使用抗生素预防感染，因为这不仅可造成其他细菌所致感染的发生率和严重度增加，还可导致GBS耐药性的迅速产生［15］。而对于已产生耐药性的GBS菌株应选用何种有效的抗生素，仍是目前临床工作中值得探讨的问题。②免疫预防:分娩时给予免疫球蛋白、单克隆抗体，各种血清型疫苗、GBSⅢ型相关的抗基因型单链可变片段，均可通过免疫产妇来保护子代免受或少受感染。但是，疫苗还停留在实验阶段，何种疫苗最好、何时应用效果最佳等问题仍有争论。但大量的动物实验已为其将来在临床上的应用提供了依据。

在国内外，GBS都是严重威胁母儿安全的一种常见致病菌。在孕中、晚期对所有孕妇进行筛查非常必要。对那些有带菌可能的高危孕妇还应在产前及产时反复进行检查，以提高检出率。GBS是下生殖道感染中相当重要的致病菌株，如何早日解决耐药问题和找到疫苗对预防胎膜早破、早产、宫内感染、产褥感染和降低新生儿病率有着战略意义。

2.2 衣原体和支原体

2.2.1 衣原体感染 在衣原体种属中，已被认识的有4种:沙眼衣原体、鹦鹉热衣原体、肺炎衣原体、羊群衣原体。目前与妊娠期各种并发症尤其是胎膜早破、早产相关的一类是沙眼衣原体。沙眼衣原体是引起性传播疾病的主要病原体之一，在欧美已超过淋病居首位［16］，主要通过性交传播。妊娠期感染衣原体后胎膜早破与早产的发生率明显增加。目前有统计学资料证实，胎膜早破孕妇宫颈分泌物中，衣原体阳性率明显高于对照组，且衣原体感染的孕妇早产发生率也明显高于对照组。管立学等［17］研究胎膜早破孕妇123例，宫颈沙眼衣原体感染率为42.28%，正常孕妇58例，宫颈沙眼衣原体感染率为8.62%，考虑胎膜早破为宫颈沙眼衣原体上行性感染，侵犯胎膜所致。生殖道衣原体还可导致产褥病率和产褥感染的增加，沈犁等［18］曾报道，沙眼衣原体感染孕妇，产褥期子宫内膜炎发病率为28.6%，明显高于沙眼衣原体阴性孕妇的8.1%。孕期衣原体感染是人们关注的重点。孕妇的宫颈衣原体感染率为2%～37%，在美国约估计为5%。作为生殖道病原菌之一，衣原体上行性感染，侵袭胎膜，使妊娠期缩短，胎膜早破发生率提前，导致早产。沙眼衣原体感染控制困难，源于以下因素:无特异性的症状和体征、临床症状和体征不明显、缺乏检测沙眼衣原体必需的实验设备、检测费用高技术要求高、临床医师相关知识欠缺以及缺乏充足条件筛选高危人群并进行追踪治疗性伴侣。尽管至今还没有足够的前瞻性随机对照研究显示，妊娠期对衣原体感染者进行治疗可以减少早产胎膜早破以及低出生体质量儿的发生，一旦发现孕妇患沙眼衣原体感染必须尽早治疗，其性伴侣也应同时接受系统治疗，以降低母婴间沙眼衣原体的传播，同时减少衣原体在人群的传播。孕期宫颈沙眼衣原体感染具体用药方案如下(以下方案任选一项)［19］:①阿奇霉素(azithromycin)1 g，顿服。②红霉素500 mg，4次/d，连用7 d;如不耐受改为250 mg，4 次/d，连用 14 d。③琥乙红霉素 800 mg，4次/d，共 7 d，或琥乙红霉素 400 mg，4 次/d，共14 d。④羟氨苄青霉素500 mg，4次/d，连用7 d。对于已经胎膜早破并有早产倾向，合并衣原体感染的患者，首选阿奇霉素治疗，并对衣原体感染进行检测，复查细菌培养，减少衣原体对母婴预后的影响。

2.2.2 支原体感染 支原体作为一组独特的微生物，通常寄居在呼吸道和生殖道黏膜。已经发现了感染人类的许多抗原性不同的支原体种类，包括生殖器支原体和肺炎支原体，生殖道器支原体包括UU、人型支原体、生殖支原体等。生殖道支原体感染，其致病机制大致如下［20］:①支原体分泌的有毒代谢产物破坏机体微生态，损伤宿主组织器官。如UU分解尿素产生氨，破坏了作为阴道天然屏障的弱酸性环境。②支原体释放磷脂酶对机体具有直接损伤作用，并能使花生四烯酸转变为前列腺素，促进炎性反应及子宫收缩。③支原体对宿主细胞的黏附作用，使新生儿呼吸道纤毛受损坏。④支原体的免疫刺激作用致宿主免疫活性细胞释放多种细胞因子而损伤器官或组织。

作为生殖道感染其中一种病原菌，支原体感染不仅直接作用于机体本身，而且破坏机体微生态，侵袭胎膜，导致胎膜早破的提前发生，并加剧早产的发生。宣仲英等［21］报道，支原体感染会破坏免疫平衡，引起胎膜早破，胎儿宫内感染或早产。然而，近年许多研究表明，当下生殖道分泌物培养发现UU时，并不增加不良妊娠结局［22］。Gibbs 等［23］在 1997 年回顾美国近30年生殖道支原体与不良妊娠结局的关系的研究，其中最大的一项研究包括5000例孕妇，发现UU与早产、低体质量出生或胎膜早破无明显相关。支原体作为生殖道正常菌群之一，当它呈正常携带状态时，免疫系统维持保护抑制功能，它本身对妊娠结局无明显影响。但是，当支原体破坏免疫平衡，导致微生态环境改变，伴有其他细菌感染时，增加胎膜早破、早产、产褥感染等的发病率。因此，妊娠期支原体阳性者，检测其他细菌(如GBS)、衣原体等，如不伴其他微生物感染，则对妊娠结局无影响，不需要治疗。如果同时检出上述微生物应及时给予治疗。治疗原则如下［19］:UU感染者首选红霉素500 mg，4 次/d，1～2 周;或阿奇霉素0.5 g，1 次/d，口服，共3 d;或罗红霉素150 mg，2次/d，共7 d。人型支原体感染者克林霉素效果优于大环内酯类抗生素，剂量为0.3 g，3 次/d，共 7～10 d。

2.3 细菌性阴道病 细菌性阴道病(bacterial vaginosis，BV)为阴道内正常菌群失调所致的一种混合感染。BV是一种常见的阴道感染性疾病，是引起异常阴道分泌物的主要原因，在孕期发病率为 10%～30%［24］。

国外多项研究表明［25］，BV是发生胎膜早破早产的危险因素，这是因为与BV相关的微生物和炎性细胞可产生多种酶:唾液酸酶、磷脂酶A2、磷脂酶C和多种蛋白分解酶(例如黏蛋白酶、IgA蛋白酶、胶原酶、弹性蛋白酶)，唾液酸酶能阻断连接组织糖蛋白、糖脂与唾液酸之间的α-糖苷键，当组织暴露于唾液酸酶时，糖链断裂，细菌对其黏附增加。细菌产生的细胞因子能克服宿主的防御机制使细菌进入上生殖道，细菌产生酯酶和蛋白酶能降解宫颈黏液，有助于致病菌穿透宫颈黏液屏障而进入宫腔，还能消化胎膜的脂质和蛋白质成分，降低胎膜的强度和弹性，导致胎膜破裂，细菌产物还可以促进胎膜和蜕膜花生四烯酸的释放，促进前列腺素合成，子宫收缩导致早产。田志红等［26］研究发现，BV与早产和未足月胎膜早破密切相关，并且经过治疗，早产率和足月前胎膜早破的发生率明显降低。

BV作为孕期一种常见生殖道感染，有很高的发病率，它直接导致妊娠不良结局，增加胎膜早破早产发病率。因此，对低危无症状孕妇筛查和治疗BV可降低早产和产后感染并发症的发生率。目前国内外一致认为，具有以下4项中3项阳性者，即可诊断:①匀质、稀薄、白色的阴道分泌物。②阴道pH值＞4.5(pH 值通常为4.7～5.7，多为5.0～5.5)。③胺臭味试验阳性。④线索细胞阳性。治疗方案(2006年美国疾病预防控制中心阴道炎的治疗方案)［27］:①甲硝唑 500 mg，2次/d，口服，共 7 d;②甲硝唑250 mg，3 次/d，口服，共 7 d;③氯洁霉素 300 mg，2次/d，口服，共7 d。目前有研究表明［27］，应用乳酸菌活菌胶囊改善阴道菌群条件，与传统治疗药物甲硝唑相比，治疗效果相仿并且安全，无不良反应，孕妇易于接受，尤其适用于妊娠期细菌性阴道病的治疗。

2.4 生殖道感染中的其他病原菌 生殖道感染，特别是妊娠期生殖道感染，除了上述B组链球菌、支原体和衣原体、BV以外，常见的还有滴虫、真菌以及各种病毒感染等。各种条件、非条件致病菌的出现，是阴道菌群的失衡的表现，直接或间接地导致病原微生物的上行性感染，从而引起胎膜早破、早产、宫内感染的发生，影响母婴结局。

3 结语

孕期治疗下生殖道感染尤为重要，针对不同病原菌给予有效治疗，加强孕期卫生指导，对主诉白带异常或外阴阴道瘙痒者要及早取样进行检查。凡是在孕期合并有阴道炎者要尽早给予治疗，以减少胎膜早破、早产和产褥感染的发病率，而在分娩时有生殖道感染征象，特别是胎膜早破时间超过24 h的患者，胎盘母面取拭子作细菌培养，胎盘送病理，并以此实验室检查结果作为产后控制和治疗感染的临床依据，从而降低母婴并发症的发生，提高产科质量。

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