术中放疗在结直肠癌治疗中的应用现状

郭佳凯，赵 杨(综述)，苏 琪(审校)

(中国医科大学盛京医院结直肠肛门病科，沈阳110001)

目前结直肠癌死亡率(7.35/10万)列我国恶性肿瘤第5位，且男性死亡率高于女性，城市高于农村［1］。对于局部进展期结直肠癌或复发癌，传统手术加放疗很难带来较长的生存率。即使被认为可治疗的肿瘤，单纯的体外照射放疗(external beam radiotherapy，EBRT)的治疗反应差，复发率高，5年生存率仅6%［2］。但为增强局部照射效果而增加外照射剂量又会造成邻近组织并发症大大增加。术中放疗(intraoperative radiation therapy，IORT)是指术中进行大剂量照射，常采用高剂量率近距离放射治疗(highdose rate brachytherapy，HDR-IORT)或术中电子束照射(intraoperative electron beam，IOERT)等技术。术中放疗可部分甚至完全避开照射量限制敏感组织，故可增加对局部肿瘤床的有效照射量而不对正常组织造成明显损伤。目前认为，一次剂量为18～20 Gy的术中放疗同50 Gy的EBRT效果相当。就目前报道，不管是原发还是局部复发结直肠癌，在传统治疗方法的基础上应用术中放疗取得了较好的疗效［3］。

1 术中放疗的设备与剂量

1994～2004年，IOERT是在专门术中放疗室中进行的，配以监护设备和放疗机［3］。而 HDR-IORT包含一个软塑料放射板，通过导管联接铱-193HDR后装机。传统低剂量率近距离放疗的照射时间很长(10 Gy的照射，低剂量率照射需10 h，HDR只需10 min)，而 HDR-IORT 则只将手术延长约 45 min［4］。但专门的术中放疗室造价高，妨碍了其他非放疗手术的开展。因此，移动放疗设备开始出现在手术室，包括移动 IOERT设备(如 Mobetron、Novac7等)和移动HDR-IORT［5，6］。Mobetron 局部控制率和并发症率同前期的术中放疗效果相当。Mobetron的特点在于:不发射光子束，单其电子束就能达到所需的3 cm深度;限光筒直接贴附于患者，射线泄露率低;剂量率更高，手术时间更短［7，8］。

60～70 Gy的照射量为体外照射杀灭肿瘤所必需的［9］，但超过50 Gy又因为盆腔组织的不良反应而受限制，术中放疗可保护这些组织。通常IOERT的剂量和作用位点由术中冷冻病理决定:阴性，10 Gy;阳性伴镜下残余，12.5 Gy;阳性伴肉眼残留(＜2 cm2)，15 Gy;大片残留( ＞2 cm2)，17.5 Gy［10］。

总结已有资料，IOERT和 HDR-IORT相比较:①IOERT的治疗时间较短;②IOERT可改变电子能量以适应表浅或深在靶点，而HDR适合厚度＜0.5 cm靶点;③HDR-IOR的放射板能适应身体的曲面，可用于盆腔中深且窄的部位［3，11］。

2 局部进展期结直肠癌与术中放疗

Kang等［12］的小样本研究中，5年总生存率为66.7%。1例发生了照射野外的吻合口复发。Mathis等［13］报道146例结肠癌(n=40)和直肠癌n=106接受EBRT、化疗、手术切除和术中放疗。3年和5年生存率为61%和52%，但相关性分析并没有显示术中放疗与总生存时间相关。随访中，局部控制效果远好于远处转移控制:术中放疗照射野中心复发3例(2%)，局部复发19例(13%)，但远处复发达68例(47%)。Kusters等［14］分析了欧洲四大术中放疗中心的605例局部进展期直肠癌的治疗后状况，其5年局部控制率为88%，生存率67%。可惜这一结论很难得出术中放疗的定量效果。事实上88%的5年局部控制率在这样的高风险病例中是很高的。此外，55%切缘阳性的患者没有发生局部复发，说明残余的肿瘤细胞很可能被术中放疗完全杀灭了。

HDR-IORT的局部控制效果则较差些，Ferenschild等［15］对123例进展期直肠癌中27例切缘阳性者实施HDR-IORT。结果显微镜下肿瘤残留(R1)和肉眼肿瘤残留(R2)切除的病例，术中放疗提高了5年局部控制率(58%比0%)和生存率(38%比0%)。但术中放疗并未改变没有残存肿瘤(R0)的局部控制率和生存率。

多数肿瘤中心运用术中放疗主要是看重其局部控制效果。Kusters等［16］研究了局部进展期结直肠癌在术中放疗等多科性治疗后局部复发模式，5年随访中，290例中34例(13.2%)发生局部复发，其中复发最多的亚位点是骶前，47%的局部复发在术中放疗的照射野以外。另外，大多数的复发发生在背部术中照射的病例，照射野内复发率(75%)更高，而腹部照射则复发率最低。可以推断腹部术中放疗在控制和预防局部复发方面是可行且有效的，但位于背部的肿瘤效果往往不乐观。

随着全系膜肠切除术等金指标的推广，腹腔镜治疗结直肠癌的病例数在不断增加。Civello等［17］报道了腹腔镜手术结合术中放疗的情况，任何一例手术时间均未超过360 min(手术本身耗时200 min)。术后所有患者均在8周内出院。结果支持腹腔镜手术结合术中放疗治疗直肠癌(T3～T4)的可行性，而且还有超声刀损伤较小和术后恢复快等优势。

3 局部复发结直肠癌与术中放疗

结直肠癌一旦复发，治疗和预后都将受限。之前手术破坏了筋膜，复发的肿瘤容易向周围的筋膜室生长。而再次手术，很难鉴别是手术的瘢痕、放疗损伤还是肿瘤［18］。现在有人认为复发肿瘤具有更强的侵袭性［19］。对于复发的结直肠癌，术中放疗可能是一种能取得满意的局部控制率和治疗效果的方法［20］。

Dreson等［10］随访了147例直肠癌局部复发接受术中放疗的病例。结果，总的中位生存期是28个月。无病生存率为34.1%，无远处转移率为49.5%，局部控制率为54.1%。虽然术中放疗配合再次放疗会导致患者接受高放射生物学剂量，但试验的数据支持这种方法是安全的。Haddock等［21］也报道了相似的局部控制率。Williams等［18］的报道则更令人满意，40例结肠或直肠前切除结合术中放疗的病例均有局部侵袭邻近结构的证据，并且术前诊断无法完全切除，结果平均生存期达(35±26)个月，仅有1例局部复发。目前对于术中放疗治疗复发直肠癌最大的研究来源于梅奥临床医学中心，304例接受了手术的患者中有131例接受了术中放疗，52%为姑息性，33%为根治性，5年生存率分别为21%和27%。由于可能有选择性偏倚的存在，难以得出关于术中放疗的独立作用的结论，但是对比前期数据认为术中放疗还是有很好的局部控制率，多科性治疗的总体效果也是令人满意的［22］。

4 术中放疗的并发症和安全性

最常见的并发症出现在泌尿系统:膀胱功能失调、尿路感染、输尿管狭窄，但大多可控制［18］。20%病例出现消化道瘘，十二指肠梗阻，神经衰弱及短肠综合征等［4］。Mathis等［13］报道，围术期 30 d 的病死率为0%，12例有15项并发症。发生晚期(＞30 d)并发症的有77例(53%)，以周围神经病和小肠梗阻为主。Fuchs等［23］报道，71例中并发症发生率为78.9%(2.8 项/例)，此外报道了 2 例最严重的髂动脉大出血，对比EBRT的试验，考虑术中放疗是造成动脉壁损伤的独立因素。

Kienle等［24］关注了术中放疗后肛门直肠功能。100病例分为3组:Ⅰ组，未放疗(n=63);Ⅱ组，术中放疗(n=12);Ⅲ组，术中放疗和术后放疗(n=51)。用K-P分类和Wexner评分均显示，Ⅰ组括约功能受损最少，Ⅲ组最严重。Ⅱ、Ⅲ组的大便不成形和便急也较Ⅰ组有显著性差异，对于垫片的依赖更高(40%比58%比75%，P=0.001)。这些都显示括约功能的受损与放射剂量相关。当然，需要注意的是3组间的肿瘤分级亦不同，T3或N+的病例均是接受了术中放疗，因此结果应更乐观一些。Masaki等［25］比较了术中放疗的术后并发症和排泄功能。两组病例分别接受限制性和完全的盆腔自主神经保留术及术中放疗。结果，两组间术后并发症相当。无盆腔脓肿病例中，术中放疗组的平均留置尿管时间8 d，对照组为13 d。长期随访，对照组中有4例须干预排尿，而术中放疗组中没有。

5 总结与展望

在传统治疗的基础上加入术中放疗，不仅降低了进展期结直肠癌的局部复发率，而且对局部复发性结直肠癌的局部控制率也显示出了一定得效果，并且目前的研究表明术中放疗是相对安全的。考虑到术中放疗的更新及更加廉价的设备，术中化疗将逐渐融入到恶性肿瘤的非传统治疗方法之列。但现有的关于术中放疗在结直肠癌治疗中有效性等的证据等级均较低，很难得出术中放疗在多科性治疗中的独立作用，急需三期随机对照试验来验证其对于这些疾病的有效性。

［1］《中国卫生年鉴》编辑委员会.中国卫生年鉴2009［M］.北京:人民卫生出版社，2010.

［2］Wang Y，Cummings B，Catton P，et al.Primary radical external beam radiotherapy of rectal adenocarcinoma:long term outcome of 271 patients［J］.Radiother Oncol，2005，77(2):126-132.

［3］Willett CG，Czito BG，Tyler DS.Intraoperative Radiation Therapy［J］.J Clin Oncol，2007，25(8):971-977.

［4］Martinez-Monge R，Nag S，Martin EW.Three different intraoperative radiation modalities(electron beam，high-dose-rate brachytherapy，and iodine-125 brachytherapy)in the adjuvant treatment of patients with recurrent colorectal adenocarcinoma［J］.Cancer，1999，86(2):236-247.

［5］Krechetov AS，Goer D，Dikeman K，et al.Shielding assessment of a mobile electron accelerator for intra-operative radiotherapy［J］.J Appl Clin Med Phys，2010，11(4):3151.

［6］Janssen RW，Faddegon BA，Dries WJ.Prototyping a large field size IORT applicator for a mobile linear accelerator［J］.Phys Med Biol，2008，53(8):2089-2102.

［7］Ciocca M，Pedroli G，Orecchia R，et al.Radiation survey around a Liac mobile electron linear accelerator for intraoperative radiation therapy［J］.J Appl Clin Med Phys，2009，10(2):2950.

［8］Beddar AS，Biggs PJ，Chang S，et al.Intraoperative radiation therapy using mobile electron linear accelerators:report of AAPM Radiation Therapy Committee Task Group No.72［J］.Med Phys，2006，33(5):1476-1489.

［9］Lybeert ML，Martijn H，De Neve W，et al.Radiotherapy for locoregional relapses of rectal carcinoma after initial radical surgery:definite but limited influence on relapse-free survival and survival［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1992，24(2):241-246.

［10］Dresen RC，Gosens MJ，Martijn H，et al.Radical resection after IORT-containing multimodality treatment is the most important determinant for outcome in patients treated for locally recurrent rectal cancer［J］.Ann Surg Oncol，2008，15(7):1937-1947.

［11］Skandarajah AR，Lynch AC，Mackay JR，et al.The Role of Intraoperative Radiotherapy in Solid Tumors［J］.Ann Surg Oncol，2009，16(3):735-744.

［12］Kang MK，Kim MS，Kim JH.Intraoperative radiotherapy for locally advanced rectal cancer［J］.J Korean Soc Coloproctology，2010，26(4):274-278.

［13］Mathis KL，Nelson H，Pemberton JH，et al.Unresectable colorectal cancer can be cured with multimodality therapy［J］.Ann Surg，2008，248(4):592-598.

［14］Kusters M，Valentini V，Calvo FA，et al.Results of European pooled analysis of IORT-containing multimodality treatment for locally advanced rectal cancer:adjuvant chemotherapy prevents local recurrence rather than distant metastases［J］.Ann Oncol，2009，21(6):1279-1284.

［15］Ferenschild FT，Vermaas M，Nuyttens JJ，et al.Value of intraoperative radiotherapy in locally advanced rectal cancer［J］.Dis Colon Rectum，2006，49(9):1257-1265.

［16］Kusters M，Holman FA，Martijn H，et al.Patterns of local recurrence in locally advanced rectal cancer after intra-operative radiotherapy containing multimodality treatment［J］.Radiother Oncol，2009，92(2):221-225.

［17］Civello IM，Cavicchioni C，Tacchino RM，et al.Laparoscopic resection with intraoperative radiotherapy:a new step in the multimodal treatment of advanced colorectal cancer［J］.Surg Endosc，2006，21(2):330-332.

［18］Williams C，Reynolds H，Delaney C，et al.Clinical results of intraoperative radiation therapy for patients with locally recurrent and advanced tumors having colorectal involvement［J］.Am J Surg，2008，195(3):405-409.

［19］van den Brink M，Stiggelbout AM，van den Hout WB，et al.Clinical nature and prognosis of locally recurrent rectal cancer after total mesorectal excision with or without preoperative radiotherapy［J］.J Clin Oncol，2004，22(19):3958-3964.

［20］Sadahiro S，Suzuki T，Ishikawa K，et al.Preoperative radio/chemoradiotherapy in combination with intraoperative radiotherapy for T3-4Nx rectal cancer［J］.Eur J Surg Oncol，2004，30(7):750-758.

［21］Haddock MG，Gunderson LL，Nelson H，et al.Intraoperative irradiation for locally recurrent colorectal cancer in previously irradiated patients［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2001，49(5):1267-1274.

［22］Hahnloser D，Haddock MG，Nelson H.Intraoperative radiotherapy in the multimodality approach to colorectal cancer［J］.Surg Oncol Clin N Am，2003，12(4):993-1013.

［23］Fuchs JR，Bleday R.Massive iliac artery bleeding in patients receiving intraoperative radiation therapy for advanced rectal cancer:report of two cases［J］.Dis Colon Rectum，2004，47(3):383-386.

［24］Kienle P，Abend F，Dueck M，et al.Influence of intraoperative and postoperative radiotherapy on functional outcome in patients undergoing standard and deep anterior resection for rectal cancer［J］.Dis Colon Rectum，2006，49(5):557-567.

［25］Masaki T，Takayama M，Matsuoka H，et al.Intraoperative radiotherapy for oncological and function-preserving surgery in patients with advanced lower rectal cancer［J］.Langenbecks Arch Surg，2008，393(2):173-180.