CD56在肿瘤病理诊断中的应用

胡碧清(综述)，郑赓唐(审校)

(1.广西桂东人民医院病理科，广西梧州543001;2.广西梧州市工人医院病理科，广西梧州543001)

CD56是一种神经细胞黏附分子，属跨膜蛋白，主要分布于大多数神经外胚层来源细胞、组织和肿瘤中，较多用于视网膜母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤等肿瘤的研究和识别自然杀伤(natural killer，NK)细胞。临床病理常用作免疫标记协助诊断NK/T细胞淋巴瘤和骨髓瘤。现就CD56在小细胞癌、肺癌、甲状腺肿瘤、前列腺癌、非霍奇金恶性淋巴瘤、造血性疾病中的相关研究和发展进行阐述。

1 CD56在小细胞癌诊断中的作用及表达

小细胞癌作为一种特殊类型的癌，不仅发生于肺、食管、胃、结直肠，还可见于其他少见器官，如肝外胆管、卵巢、口腔、乳腺、甲状腺等［1］。诊断小细胞癌，一方面依据瘤细胞较小，胞核深染，胞质少呈裸核样，起源于神经内分泌细胞的形态特点;另一方面依据瘤细胞的神经内分泌标志物阳性。目前最常用的标志物有非激素类标志物，如神经特异性烯醇化酶、突触素、嗜铬蛋白A，但敏感性和特异性报道不一。CD56作为一种非激素类神经内分泌源性标志物，国外有学者已将其列入神经内分泌细胞及其发生肿瘤的病理诊断标志物，我国虽未把其列为非激素类神经内分泌源性标志物，但多方面的研究证实它在小细胞癌中高表达。云径平等［1］研究一组肺、食管、结直肠部位的小细胞癌，CD56总阳性率为86%(69/80)，显著高于神经特异性烯醇化酶、嗜铬蛋白A、广谱细胞角蛋白和上皮膜抗原，也比突触素的阳性表达高，认为CD56可作为小细胞癌的病理诊断及其鉴别诊断的标志物。Yamamoto等［2］报道CD56在食管小细胞癌中阳性率为100%(6/6)，Farinola等［3］等报道 CD56在小细胞肺癌(small cell lung carcinomo，SCLC)及其淋巴结中阳性率为 100%(8/8)，CD56对小细胞恶性肿瘤的协助诊断有帮助。

2 CD56在肺癌诊断中的应用

肺癌临床分两大类:非小细胞肺癌和SCLC，两者在治疗及预后方面的作用不同，准确的组织学分型对指导临床治疗及判断患者预后有极其重要的意义。不同组织器官发生的小细胞癌有共同的临床病理特点。SCLC具有小细胞癌的特点，起源于神经内分泌细胞，这也是许多表达在神经组织和神经内分泌细胞中的抗原分子都能在SCLC细胞中检测到的原因［4，5］。CD56可能是一种能敏感而特异性地反映SCLC特性的组织学肿瘤标志物［6，7］，在SCLC的表达为100%，明显高于非小细胞肺癌。有研究表明［8］，CD56在SCLC的广泛期比局限期病变高表达，而且高表达者无瘤生存期短，提示CD56在SCLC的表达与肿瘤的高侵袭性有关。但胡振红等［6］的研究发现，CD56在SCLC的广泛期和局限期病变中的表达无显著差异，仅说明CD56是反映SCLC神经内分泌起源特异性的标志物，它在细胞表面的出现与病程进展无关，除了胞膜出现明显棕黄色染色外，胞质也有部分染色，推测可能是CD56转运至胞膜的过程有障碍或者是蛋白的异位储积。这方面的研究比较少，有待于临床与实验进一步观察。黄应桂等［7］研究诊断肺癌，认为最好联合应用细胞表面糖蛋白和CD56检测，两者在SCLC的表达率均为100%(19/19)，而非小细胞肺癌在细胞表面糖蛋白高表达，在CD56低表达，联合检测细胞表面糖蛋白和CD56对诊断SCLC更有意义，值得在小细胞癌的诊断中应用。

3 CD56在甲状腺良性病变和甲状腺乳头状癌的表达

甲状腺良性病变(如结节性甲状腺肿和弥漫性甲状腺肿)合并甲状腺微小乳头状癌，甲状腺腺瘤伴滤泡上皮良性乳突状增生与甲状腺乳头状癌的鉴别，一直是临床病理诊断中的难题。目前常用同型细胞黏附凝集素、CK19、HBME-1(间皮细胞，为一种抗体)的研究主要集中于甲状腺乳头状癌，在甲状腺乳头状癌的鉴别诊断中起重要作用［9-11］，但因其在结节性甲状腺肿或其他甲状腺乳头状增生性疾病中仍会表达，因而有必要寻求一些新的标志物。目前CD56在甲状腺良恶性病变中的研究也取得一些进展。国外研究资料显示，CD56在甲状腺乳头状癌表达缺失或表达少部分甲状腺癌，在甲状腺增生性疾病则明显增强［12］。El Demellawy 等［13］对 72 例甲状腺乳头状癌进行CD56染色，结果提示所有病例呈阴性表达，而在良性甲状腺上皮则呈持续性阳性表达。Scarpino等［14］研究甲状腺微小乳头状癌15例，其中6例阳性表达，阳性表达均位于肿瘤组织与周围正常甲状腺组织的交界处，认为可能与肿瘤的侵袭性有关。陈云新等［15］联合应用Galectin-3、CK19、HBME-1、CD56研究一组结节性甲状腺肿合并甲状腺微小乳头状癌，癌成分 Galectin-3、CK19、HBME-1阳性率均为 100%(10/10)，CD56阳性率仅为 20%(2/10)，2例阳性部位均位于肿瘤组织与周围正常甲状腺组织的交界处;非癌甲状腺肿阳性率Galectin-3为30%(3/10)、CK19为 60%(6/10)、HBME-1为10%(1/10)、CD56为80%(8/10)，认为单凭上述4种抗体的单一染色阳性或阴性对甲状腺微小乳头状癌诊断意义不大，最好联合上述4种抗体染色才有重要诊断意义。

4 CD56与伴神经内分泌分化前列腺癌的关系

前列腺癌是老年男性常见的恶性肿瘤之一，在全球范围内呈高发趋势，在欧美国家居男性恶性肿瘤第二位，随着我国人口老龄化和饮食结构的改变，前列腺癌的发病率日趋增高［16］。正常前列腺主要由分泌细胞和基底细胞组成，另外还有微量的神经内分泌细胞散在分布，能分泌多种活性物质，调节前列腺生长及发育［17］。对前列腺癌，研究较多的是与之密切相关的p504s、前列腺特异性抗原、前列腺特异性膜抗原、CK-H和p63，但近年来的研究显示，前列腺癌存在广泛的神经内分泌分化现象［18，19］，前列腺癌中散在分布具有神经内分泌型的癌细胞［20］，这种神经内分泌分化的机制尚不清楚，推测可能是由于前列腺癌中神经内分泌细胞促进肿瘤细胞的增殖活性导致神经内分泌细胞神经产物增多引起。前列腺神经内分泌肿瘤，如类癌和大细胞内分泌癌少见，小细胞癌在前列腺肿瘤中也≤1%［21］。前列腺小细胞癌和小细胞肺癌非常相似，研究表明CD56在小细胞癌中呈高表达且与小细胞癌的进展呈正相关，故国外有学者［2，3］将CD56与突触素、嗜铬蛋白A 列入神经内分泌细胞及其发生肿瘤的诊断标志物。

5 CD56在淋巴造血系统疾病中的表达及意义

CD56抗原是神经黏附分子的一种140 000异构体，主要表达在NK细胞和部分T细胞表面，是NK细胞特异性分化抗原，与细胞的黏附有一定关系。CD56可在多种肿瘤中表达［22］，如神经内分泌肿瘤、NK/T细胞性淋巴瘤/白血病、多发性骨髓瘤和急性髓细胞性白血病，还可以区分浆细胞性骨髓瘤和伴有浆细胞样分化的意义未定的单克隆丙种球蛋白病［23］。因而临床病理逐渐将它作为诊断和鉴别诊断骨髓瘤和NK/T细胞淋巴瘤的标志物。周航等［24］研究一组(29例)非霍奇金淋巴瘤中CD56的表达:13例NK/T细胞淋巴瘤中12例阳性，1例可疑阳性;10例弥漫大B淋巴瘤和6例外周T细胞淋巴瘤肿瘤细胞CD56均阴性，认为在非霍奇金淋巴瘤中，对于NK/T细胞免疫表达染色的CD56是一种敏感性很好的标志物，同时也是具有高度特异性，对非霍奇金淋巴瘤的诊断、分类上具有重要意义，可作为非霍奇金淋巴瘤诊断和分类的重要指标之一，是目前鉴别人类NK细胞非常有用的抗体。但现在CD56+的弥漫性大B细胞性淋巴瘤相继有报道［25，26］，有关 B细胞性淋巴瘤中表达CD56的机制还不清楚，有资料认为，早期前B细胞可以分化呈CD56阳性的NK细胞［27］，非常早期的前B细胞具有CD56表达的固有能力，随着细胞的分化，CD56表达下调甚至消失。另外，有研究显示［28］，CD56阳性的浆细胞性骨髓瘤预后要比 CD56阴性好，而伴有CD56表达的急性髓细胞性白血病预后则比CD56表达阴性差。因此，伴CD56表达的造血系统肿瘤被认为是一组具有高度侵袭性的恶性疾病，常伴较严重髓外浸润［29］。

6 CD3+CD56+的NK/T细胞抗肿瘤效应

NK细胞的先驱细胞和前身细胞在骨髓中形成，由于功能未成熟，不能杀伤敏感的靶细胞，成熟的NK细胞进入血流和脾脏等周围淋巴组织。神经细胞黏附分子异构(Leu-19)抗原即CD56抗原是相对分子质量为220×103的糖蛋白，存在于外周血淋巴细胞和NK细胞，而不存在于中性粒细胞上。近年来的肿瘤免疫学研究显示，除了传统的肿瘤杀伤细胞NK细胞(CD3－CD56+)、细胞毒性T细胞(CD8+杀伤性T细胞)、淋巴因子活化的杀伤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞外，新发现的NK/T细胞(CD3+CD56+)具有非主要组织相容性复合体限制性的细胞毒活性，其体外细胞毒活性介于CD3+CD56－T细胞及CD3－CD56+NK细胞之间，也具有抗肿瘤的细胞杀伤效应，由于该类细胞主要是在细胞因子诱导下生存的，又称为细胞因子诱导的杀伤细胞，主要通过自然细胞杀伤活化受体途径发挥细胞溶解效应［30］，在抗肿瘤的细胞免疫中发挥着不可忽视的作用。这种具有高增殖能力，高细胞杀伤毒性，广泛的肿瘤杀伤作用，对正常骨髓造血影响小的作用在肿瘤动物模型和临床实验得到证实，CD3+CD56+的NK/T细胞通过促进T细胞增殖活化发挥细胞毒效应杀伤肿瘤细胞，尤其是在血液性肿瘤中，如非霍奇金淋巴瘤、白血病等。相信在不久的将来，其在临床抗肿瘤方面将会发挥积极的作用。

7 结语

CD56是神经细胞黏附分子的一个异构体，是最早提取、鉴定和克隆的免疫球蛋白超分子家族。CD56在小细胞癌、肺癌、甲状腺肿瘤、前列腺癌、非霍奇金恶性淋巴瘤、造血性疾病等的有关研究和发现为疾病的病理诊断提供依据，对临床疾病的治疗有重要意义。目前，CD56在肿瘤病理诊断的研究领域越来越受重视，相信将来会有更多新发现。

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