人身高差异的分子遗传学研究进展

蒋 旭(综述)，史冬泉，蒋 青(审校)

(南京大学医学院附属鼓楼医院骨科，南京210008)

身高是人类的基本生物学特征，是衡量健康状况的重要指标。以往研究证明遗传因素在身高变异中占主要地位，流行病学调查资料表明人类身高是一个多基因遗传的数量性状，与遗传和环境因素密切相关，确切的病因还不明确［1-3］。双生子和家系遗传基因的研究有力证明了遗传因素对身高有决定性作用［4，5］。近年来，研究者通过全基因组连锁分析和候选基因相关研究来研究身高和基因的关系，寻求识别其功能基因。现就目前国内外对身高相关基因的分子遗传学研究进展予以综述。

1 全基因组连锁分析

全基因组连锁分析主要是基于数量性状基因座的原理，对大量个体的身高进行分析，以探寻与表型可能连锁的染色体区域。目前已发表的在不同的人种进行的研究结果提示了多个与身高相关的染色体区域。例如，Deng等［6］通过对53个家系630名高加索人的全基因组连锁分析，发现几个与人类身高变异有关的遗传区域，包括位于染色体的5q31［多位点连锁分析时最大优势对数值(maximum lod odds score，MLS)=2.14］，Xp22(LOD=1.95，DXS1060)和 Xq24(LOD=1.91，DXS1001)。而 Liu 等［7］在 79个家系1816名人群的基因组扫描和连锁分析中，发现了 4个与身高相连锁的区域，分别为 9q22、9q34.3、7p14.2(MLS 分别为 2.74、2.66和 2.05)、Xq24(LOD=2.64，DXS8067)。此外，Liu 等［8］通过扩大样本量，9q22(MLS=4.34)，Xq24(LOD=5.63)，则再一次验证了之前的结论。值得关注的是，9q22上存在着受体酪氨酸激酶家族中的孤儿受体2基因，选择性表达在软骨细胞，是软骨和生长板发育所必需的，其突变会致严重的骨骼发育不良。身材矮小常与Xq24相关，这些发现从另一方面证实了9q22及Xq24与身高的关联。因而，这就更加确定这两个区域存在与身高发育有关的基因位点。除上述研究外，发现还有一些染色体区域与身高有关，如 Hirschhorn 等［1］发现 6q24～25、7q31.3～36、12q11.2～q14，Axenovich 等［9］发现 1p32、2p16、16q24等。运用全基因组连锁分析提供了一些可能的与身高相关的易感区域，但发现的连锁区域通常较大，可能包含很多个基因，要在这些区域中进一步定位身高变异的易感基因还存在较大的困难。另外，连锁分析对由多个微效基因和环境因素共同作用所致的复杂性状的研究效能较低，具体表现在连锁分析发现的连锁区域在不同的研究中难以重复。因此，对复杂性状进行基因定位需要采用新的策略。

2 身高相关候选基因的研究

候选基因的研究试图通过寻找真正影响身高变异的遗传基因，揭示身高发育的遗传机制。已经报道的可能和身高发育有关的基因有几十个，其中研究较多的基因包括维生素D受体基因、雌激素受体基因、Ⅰ型胶原蛋白基因。

2.1 维生素D受体基因 维生素D受体基因位于染色体12q13～14，长43 kb，由9个外显子组成。其编码产物维生素 D3受体蛋白，能特异地结合1，25-二羟维生素D3，并作用于靶细胞核，发挥调节成骨细胞、破骨细胞和软骨细胞分化、增生的生物学作用，从而影响骨钙化、骨骺生长。现已发现维生素D受体基因内有4个多态位点，这些位点的碱基改变分别导致BsmⅠ、ApaⅠ、TaqⅠ和ForkⅠ酶切位点改变。Xiong等［10］的研究结果显示，BsmⅠ和 TaqⅠ多态与身高相关，BsmⅠ多态的b等位基因及TaqⅠ多态的T等位基因携带者身高明显高于携带B或t等位基因者。同时发现VDR基因BsmⅠ和TaqⅠ位点存在多态性完全连锁，这样就观察到4种单倍体型，分别 为 BT(0.052)、Bt(0.373)、bT(0.53)、bt(0.045)。研究表明，单倍体bT携带者的身高比其他单倍体型携带者高1.6 cm(P=0.003)。而Ozaydin等［11］的结果显示，TT基因型的个体比 tt基因型高。国内胡明月等［12］的研究结果表明身高发育与BsmⅠ、ApaⅠ位点基因多态性相关，BsmⅠ位点基因型C/C的个体矮于基因型C/T或T/T的个体，而ApaⅠ位点基因型C/C或C/A的个体高于基因型A/A的个体。值得注意的是，对维生素D受体的相关多态进行的诸多研究中存在较多不一致的研究结果，如Sainz等［13］对100例健康青春期女孩进行研究，发现BsmⅠ、ApaⅠ、TaqⅠ位点不同基因型与身高无显著关联。

2.2 雌激素受体基因 雌激素受体基因编码雌激素受体，该基因位于染色体6q25～27，长140 kb，由8个外显子组成。雌激素受体在人体的细胞分化及骨骼形成上起着重要作用。ER基因是身高发育重要的候选基因。目前对其内含子上的两个多态性位点(PvuⅡ和 XbaⅠ)与身高的研究较多。Lei等［14］调查了400个家族1256名成员ER基因PvuⅡ和XbaⅠ多态性与身高、髋部和脊柱骨的大小，发现PX单体型与身高密切相关，但与骨的大小变化无相关性。Kulik-Rechberger等［15］对127名波兰青春期女性的研究发现，PP基因型者身高比pp基因型者平均高出3.2 cm。而与xx基因型相比，XX和Xx基因型者分别高出 3.0 cm 和 3.9 cm。Sehuit等［16］在对荷兰607名女性研究中也发现雌激素受体基因PvuⅡ-XbaⅠ单体型px与女性身高变异有显著关联，与其他单倍体型相比，平均矮了1.8 cm，但是在对483名男性成人的研究中却未发现这一关系。

2.3 芳香化酶P450相关基因(CYP19) 芳香化酶编码基因定位于染色体15q21.1，全长123 kb，含有10个外显子。CYP19基因编码产物芳香化酶P450是雌激素合成的关键酶，由于雌激素与身高发育有密切的联系，故目前对于CYP19基因与身高的研究也在增多。Yang等［17］对CYP19基因多态性与高加索人身高相关性进行了研究。405个家庭中1873名研究对象，共选取了31个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNP)位点，结果显示CYP19单倍体型Block4中的rs730154与身高差异高度相关。Ellis等［18］对高加索成年CYP19与身高变异的相关研究，显示CYP19外显子3上的SNP位点与身高相关。这些表明CYP19上SNP的突变可能严重降低芳化酶活性，导致雌激素缺乏，影响了线性骨生长。而Weedon等［19］对高加索人群及国内邢瑞仙等［20］对藏族人群CYP19基因同一位点进行研究，结果显示CYP19对成人身高没有影响。这种差异可能与不同环境因素有很重要的关系。

2.4 其他相关基因 文献报道的与身高有关的基因还包括Ⅰ型胶原蛋白基因(COL1A1 gene)［14］，生长激素基因(GH gene)［21］，PTH/PTHrP 受体基因(PTHR1 gene)［22］，多巴胺D2受体基因(DRD2 gene)［23］等。

3 结语

迄今为止，虽然研究者们进行了大量的研究，但对身高差异的分子遗传学机制尚不明确，一些可能和身高有关的单基因遗传病易感基因已被定位。这些基因分布于人类多条染色体上，但相关基因在身高发育机制中的意义目前尚无明确的结论。一方面，这可能与种族和人群的差异有关;另一方面，可能是多基因调控的复杂性所致。相信随着分子生物学的深入发展，最终会揭开人类身高差异之谜。同时通过基因检测，可以从基因水平详细阐明这些基因的具体功能和作用，揭示身高差异的原因，为临床诊断治疗身高相关疾病提供新的依据。

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