细胞因子与非酒精性脂肪性肝病研究进展

焦焕利，赵洪林(综述)，王邦茂(审校)

(天津医科大学总医院健康管理中心，天津300052)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是病理改变与酒精性肝病相似但无过量饮酒的临床病理综合征。NAFLD的疾病表现形式比较宽泛，从单纯脂肪肝到脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)，最终发展为肝纤维化/肝硬化，甚至并发肝细胞癌［1，2］。NAFLD 是21世纪全球重要的公共健康问题之一，亦是我国愈来愈重要的慢性肝病问题［3］。对NAFLD发病机制及防治策略的研究已经成为目前研究热点。目前的研究表明，NAFLD是一种与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤。近年来研究发现，许多脂肪细胞因子与NAFLD的发生发展有关，如:肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素(interleukin，IL)6、核因 子 κB(nuclear factor κB，NF-κB)、脂联素、瘦素等。现就近年对细胞因子与NAFLD发病机制关系的研究进展予以综述。

1 NAFLD发病机制的研究

NAFLD的病理变化随病程的进展而表现有单纯性脂肪肝、高脂血症、高血压，并被认为是代谢综合征在肝脏的一种病理表现。WHO已将NAFLD作为代谢异常综合征诊断标准的辅助部分［4］。IR通过促使外周脂肪分解增加和高胰岛素血症引起肝细胞脂肪蓄积，同时诱导肝细胞对内、外源性损害因子敏感性增高，并引发血液中游离脂肪酸及各种细胞因子等升高。目前普遍认为IR是NAFLD的始动及中心环节［5］。

2 细胞因子在NAFLD发病机制中的作用

某些细胞因子(如 TNF-α、IL-6、NF-κB 等)可介导肝脏的炎性反应、胆汁淤积、肝坏死和肝纤维化等，它们直接或间接地对肝细胞造成损害，而脂联素、瘦素等细胞因子能产生抗炎反应并抵抗肝纤维化的形成［6］。细胞因子通过多个复杂的环节，不仅直接参与“第一次打击”脂肪肝的形成，而且在“第二次打击”［7］NASH、肝纤维化、肝硬化的启动、发生和进展中起重要作用。

2.1 TNF-α与NAFLD 各种原因所致肝脏损伤过程中最早出现的细胞因子是TNF-α，TNF-α还可以引起其他细胞因子的释放。TNF-α被认为是脂肪肝进展为NASH的主要细胞因子，其产生伴随着游离脂肪酸(free fatty acids，FFA)合成的增加和IR的出现。Hui等［8］研究显示与肝酶活性正常的对照人群(年龄、性别和体质量指数相匹配)相比，NASH患者血清TNF-α及可溶性TNF-α受体2水平显著增高。另一项研究［9］发现，TNF-α、IL-6可能通过改变胰岛素敏感性在NAFLD的发生发、展中发挥重要作用，并有助于NAFLD患者代谢综合征的形成。林克荣等［10］研究发现，NAFLD患者TNF-α与脂联素、胰岛素敏感性指数呈显著负相关，与 IR呈显著正相关。Pérez-Carreras等［11］研究发现，NASH 患者线粒体的失活伴随着血清TNF-α水平的上升，说明TNF-α可能在线粒体失活中起一定的作用;致使NASH患者肝脏中线粒体呼吸链酶复合物的活性比对照组下降了30%～50%。范建高等［12］研究发现，高脂饮食NASH大鼠血清内毒素、TNF-α水平以及肝组织TNF-α和内毒素结合受体CD14表达均较对照组显著增加。TNF-α不仅能介导内毒素的多种生物学作用，且能诱生其他促炎性细胞因子协同作用，从而扩大内毒素的生物学效应，故为内毒素所致肝损害的关键介质。

NAFLD中存在的高FFA血症，FFA中的n-6多不饱和脂肪酸可通过过氧化机制激活库普弗细胞中的NF-κB，从而导致库普弗细胞生成TNF-α。总之，TNF-α除对肝细胞的直接作用外，还可通过促进IR和增加FFA含量，加强葡萄糖毒性和脂毒性造成的肝损害，从而在NAFLD发病中具有重要作用。

2.2 NF-κB 与 NAFLD Sen 等［13］首先从 B 淋巴细胞核抽提物中检测到一种能与免疫球蛋白κ链基因启动子序列特异性结合的核蛋白，称之为 NF-κB。Bardella等［14］研究发现，超过一定程度的乙醇摄入可能增加肠壁通透性，进而增加肠道常驻革兰阴性菌进入肝门脉系统的概率，其细胞壁成分脂多糖通过诱导库普弗细胞合成释放活性氧簇和炎性细胞因子，从而引发肝细胞脂肪变和肝组织坏死性炎症;而一切能够引起严重肠壁通透性改变和肠壁炎症的因素，甚至增加果糖摄入，就足以改变肠壁通透性，从而引起肝内脂多糖增多。可见高脂饮食同样可以使肠壁通透性增加，并通过与AFLD相同的肝外诱因引发NAFLD。

Kim等［15］在ob/ob小鼠和其他IR模型中发现，IκB 激酶β(inhibit kappa B kinase beta，IKKβ)被慢性激活，通过基因重组抑制IKKβ的活性后，IR被消除，故IKKβ很可能在IR的分子机制中具有重要作用。IKKβ主要被循环中TNF-α激活，而 TNF-α为NF-κB所诱导，形成一个自我增强的反馈机制，从而维持慢性 IR。Medina等［16］研究证实，TNF-α 和氧化应激通过激活IKKβ使 Iκβ降解，从而活化 NF-κB，IKKB-TNF-α循环的自身增强促进胰岛素受体底物、磷脂酸肌醇3激酶信号障碍、慢性氧化应激和凋亡等损害［17］。

活化的NF-κB诱导细胞凋亡是由于启动了凋亡相关基因的结果。Grove等［18］的研究发现，NF-κB 有活化凋亡基因c-myc和凋亡相关因子Fas的作用。活性氧簇激活对氧化应激敏感的NF-κB可促进抗凋亡蛋白基因的转录表达，阻断caspase-3介导的凋亡并减少线粒体氧化产物的释放，起肝细胞的保护作用。Ribeiro等［19］研究证实，NF-κB 是重要的前炎症基因转录调控因子，在肝组织的炎性反应、氧化应激、肝细胞凋亡和再生中发挥着重要作用。

2.3 NAFLD与脂联素 脂联素作为一种新发现主要由脂肪细胞分泌的脂肪激素，与体质量指数呈反比。脂联素能减少脂肪，促进肝脏和外周胰岛素的敏感性，并通过增加肌肉脂肪酸氧化而减少血清脂肪酸水平［20］。脂联素与其受体结合后，发挥多种重要的生物学作用，参与血脂血糖代谢、炎症等病理生理过程，增强胰岛素敏感性以及抗高血糖和抗动脉粥样硬化等［21］。临床研究发现［22］，NAFLD 患者血浆脂联素水平低于正常对照组，提示脂联素与NAFLD的发病存在相关性。脂联素能够增加胰岛素敏感性，减轻脂肪蓄积和肝脏脂肪变性，还具有抗炎症特性，能有效抑制 NASH引起的肝脏损伤。在NADH的发病进程中，NASH在ADP相对缺乏环境下发病率较高。同时研究还发现脂联素与IR存在着密切的关系，当IR发生时，脂联素表达减少，胰岛素呈剂量和时间依赖性地抑制脂联素基因的表达［20］。因此，改善肝脏的IR状态，可以延缓NAFLD的发病进程。有研究结果显示，NAFLD患者血清脂联素水平明显低于正常对照组，氧化应激程度明显高于正常对照组;合并代谢综合征或肝功能异常的NAFLD患者氧化应激程度升高更显著，而脂联素水平下降更明显。脂联素可能是一种间接反映氧化应激程度的监测指标。Furukawa 等［23］和 Katsuki等［24］在临床研究中也发现脂联素水平与氧化应激指标呈明显负相关。Musso等［25］检测到NASH患者的血清脂联素水平较正常人群明显降低。Hui等［26］发现，与慢性乙型病毒性肝炎后肝纤维化者相比，出现肝硬化的患者有更高的血清脂联素水平，而且血清脂联素水平与纤维化程度呈正相关。

2.4 瘦素与NAFLD 瘦素是主要由脂肪细胞分泌的一种肽类激素，作用主要是参与肝脏糖类及脂肪的代谢调节，与NAFLD有着密切关系。杨辉等［27］使用嵌合荧光法实时定量反转录-聚合酶链反应方法检测NAFLD患者脂肪组织瘦素mRNA的表达水平，用酶联免疫吸附测定方法测定血浆瘦素水平。实验结果表明，肥胖和非肥胖的NAFLD患者存在高瘦素血症及脂肪组织瘦素mRNA高表达，说明瘦素抵抗在NAFLD的发病机制中具有十分重要的作用。瘦素还具有促炎症效应，通过NF-κB介导上调单核细胞趋化蛋白(monocyte chemotactic protein，MCP)1，后者可进一步使单核细胞和活化的T淋巴细胞聚集。增强肝脏损伤的炎性反应［28］。张姮等［29］研究中发现NAFLD患者血清瘦素水平明显高于对照组，且以瘦素为因变量，多项指标作为自变量，进行多元逐步回归分析，发现体质量指数及稳态模型IR与瘦素关系密切，提示NAFLD患者瘦素升高与肥胖、IR等因素有关。

3 结语

细胞因子在NAFLD的发生、发展中的作用构成了一个复杂的网络。大量的基础研究和临床试验均发现，脂肪细胞因子与NAFLD关系密切。虽然对于此方面的研究取得了一些进展和成果，但在很多领域还需要进行深入的探讨和研究。例如，细胞因子作为NAFLD诊断的血清学标志物和预警指标方面，还未形成完全一致的研究结果;一些细胞因子(如瘦素)在NASH患者纤维化中的作用还需要深入研究;哪些相关的细胞因子及其他肽类物质参与了NAFLD时IR的发病，是否还有其他细胞因子参与胰岛素信号调节也是值得探讨的问题。随着研究的不断深入，越来越多的脂肪细胞因子被发现参与肝纤维化的发生，但其作用机制尚需要进一步阐明。

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