脂肪因子与胰岛素抵抗

陈 卓(综述)，马润玫(审校)

(昆明医学院第一附属医院妇产科，昆明650031)

脂肪组织由嵌入在疏松结缔组织中的脂肪细胞组成，内含脂肪细胞前体、成纤维细胞、免疫细胞和各种其他类型的细胞。传统认为脂肪组织是能源仓库，由于肥胖和代谢后遗症急剧增加，脂肪组织获得了巨大的科学价值。现在它被视为活跃的内分泌器官，除了调节脂肪量和养分平衡，还释放大量的生物活性介质调节止血、血压、血脂和糖代谢、炎症、动脉粥样硬化。现总结目前已知的脂肪因子信号通路，旨在为肥胖症、糖尿病及各种代谢性疾病发病机制的研究和治疗策略提供线索。

1 增强胰岛素敏感性的脂肪因子

1.1 脂联素(adiponectin) 脂联素的表达起源于脂肪形成的中间阶段，血浆循环系统中的脂联素以低分子三聚体、中等分子六聚体以及高分子12～18聚体的形式存在。胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类可以提高人类和啮齿类动物高分子脂联素水平，而缺乏脂联素的大鼠对噻唑烷二酮类的治疗则没有反应［1］。因此，高分子脂联素的水平与胰岛素敏感性高度相关，在介导噻唑烷二酮类的抗糖尿病的过程中起重要作用。

脂联素抑制糖异生和加强脂质氧化的活性与肝脏和肌肉中腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)和乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-coenzyme A carboxylase，ACC)的激活有关［2］。脂联素通过两个不同的受体，即脂联素受体(adiponectin receptor，AdipoR)1和AdipoR2实现信号转导，它们的广泛表达可以诱导AMPK的磷酸化和激活。AdipoR1的表达无所不在，而AdipoR2主要在肝脏表达。Yamauchi等［3］报道，在瘦素受体缺陷的db/db小鼠上用肝脏特异的腺病毒表达AdipoR1和AdipoR2可激活5AMPK，从而减少肝葡萄糖异生作用酶的基因表达，如葡萄糖6磷酸酶和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1;减少参与脂肪形成的基因表达，如固醇调节元件结合蛋白1C。肝脏AdipoR2基因表达增加了参与肝摄取葡萄糖所有基因的表达，如葡萄糖激酶以及过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)及其靶基因，如酰基辅酶A氧化酶与解耦联蛋白2。激活AMPK可以减少肝脏内源性葡萄糖的产生，而两种受体的表达可增加脂肪酸氧化，降低肝脏三酰甘油水平及改善胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)。相反，针对性地破坏 AdipoR1可导致脂联素诱导的AMPK激活中断，并增加内源性葡萄糖的产生和IR。AdipoR2基因剔除可造成PPAR信号通路活性下降及IR。同时破坏AdipoR1和AdipoR2则可完全中断脂联素的结合与活性，从而导致糖耐量异常及IR。

总之，脂联素有强大的胰岛素增敏作用，通过结合AdipoR1和AdipoR2，激活AMPK、PPAR，推测还有其他目前未知的信号通路。在肥胖相关的IR个体，脂联素和两个AdipoR的表达都下调。上调脂联素/AdipoR或提高AdipoR的功能，可能对肥胖相关的IR是一种有意义的治疗策略。

1.2 瘦素 瘦素主要由脂肪细胞表达，瘦素通过可饱和的运输机制跨越血脑屏障后，经脑室周围器官到达目标神经元。瘦素受体有5个亚型LRa～LRe，LRa在脑毛细血管内皮细胞和周围器官广泛表达，并调节瘦素转运;长效瘦素受体LRb仅在下丘脑、脑干和大脑控制食欲、代谢和神经内分泌系统的关键区域表达［4］。

定位于下丘脑和大脑区域的LRb和下游瘦素信号分子有控制能量平衡、调节激素水平以及糖代谢的作用［5］。瘦素作用于穹窿周围丘脑室旁核、背内侧核、下丘脑外侧区，直接抑制下丘脑的弓状核神经元表达神经肽Y和豚鼠相关蛋白，抑制进食，刺激产热，并增强外周器官的脂质氧化及胰岛素敏感性。瘦素也在下丘脑外侧间接控制黑素聚集素和食欲素表达以及中脑边缘多巴胺能回路。神经肽Y和黑素聚集素为促进食欲性肽，抑制表达可使瘦素缺陷的Lepob/ob小鼠肥胖程度减轻。

瘦素在防止三酰甘油在脂肪组织外存储起到重要作用。在瘦体型的健康个体，瘦素可间接刺激肌肉和肝脏部位的AMPK磷酸化，是放大活化AMPK活性的关键能源传感器［6］。激活AMPK可以使ACC和丙二酰辅酶A脱羧酶磷酸化，ACC在脂肪酸合成的第一步催化形成丙二酰辅酶A，丙二酰辅酶A抑制肉毒碱棕榈酰基转移酶1(carnitine palmityl transferase 1，CPT-1)，它可以控制脂肪酸进入线粒体运输。瘦素通过激活AMPK、抑制ACC、减少丙二酰辅酶A、增加CPT-1活性，促进脂肪酸氧化限制三酰甘油在肝脏和肌肉的沉积。

多数肥胖个体的瘦素水平增高，但内源性瘦素水平的增长并不伴随其生物学反应同时增长，由此提示存在瘦素抵抗。研究表明，肥胖大鼠的瘦素抵抗与瘦素的跨血脑屏障运输受损、瘦素介导的酪氨酸激酶信号转导和转录激活子信号减少、诱导细胞因子信号抑制因子3生成有关［4］。大脑中瘦素敏感性的衰减导致AMPK活性减弱、ACC活性增加、脂肪酸合成增加、硬脂酰辅酶A脱氢酶1形成、CPT-1在肝脏和肌肉的活性减少，最终促进三酰甘油在脂肪组织以外的部位(肌肉、肝脏以及胰腺组织中)过量沉积(脂肪变性)。脂肪变性导致神经酰胺和各种脂质代谢物形成，从而造成肝脏和肌肉胰岛素敏感性降低以及胰岛素分泌受损［7］。

瘦素也可以直接调节胰岛素敏感性和胰腺1型细胞功能。在饮食诱导的肥胖大鼠身上观察到，剔除胰腺组织的瘦素受体后可以限制胰岛增长和胰岛素分泌［8］，从而为人们研究瘦素信号转导通路与胰岛发育和肥胖相关糖尿病之间的关系提供了一些线索。

1.3 网膜素 网膜素是由内脏间质脉管细胞而不是脂肪细胞合成的储脂性特异分泌蛋白。网膜素可增强人类皮下和内脏脂肪细胞胰岛素刺激的葡萄糖转运和Akt磷酸化，提示网膜素可提高胰岛素敏感性［9］。人血浆循环中主要以网膜素1的形式存在，其水平与肥胖及稳态模型确定的IR呈负相关，而与脂联素和高密度脂蛋白水平呈正相关［10］。对人网膜脂肪组织离体培养中加入葡萄糖和胰岛素会导致剂量依赖性网膜素1的表达减少。此外，对健康个体长期输注胰岛素葡萄糖也观察到血浆网膜素1水平显著降低。但网膜素在葡萄糖代谢中的生理作用、网膜素靶组织、受体或相关的信号转导通路仍需加以确定。

1.4 内脂素(visfatin/Nampt/PBEF) Visfatin最初发现时在腹内脂肪中表达丰富，故名内脂素。它被认为有增强β细胞前体成熟的作用，并显示出酰胺磷酸核糖转移酶(nicotinamide phosphoribosyltransferase，Nampt)活性，故又称为前β细胞克隆增强因子(pre-B cell colony-enhancing factor，PBEF)。Fukahara等［11］报道，visfatin与人类内脏脂肪含量以及小鼠模型中肥胖和IR高度相关，在培养细胞中能与胰岛素受体结合，并激活胰岛素受体下游底物，从而模拟胰岛素的作用，降低小鼠的血糖水平。最新数据指出，visfatin/PBEF/Nampt在胰岛β细胞功能实现中起重要的作用。Revollo等［12］证实，Nampt通过非经典分泌途径分泌的细胞外形式在体外或体内并没有表现出模拟胰岛素的效果，而是表现出强劲的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸生物活性。在体外和体内单纯Nampt缺乏或使用化学抑制剂可导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸合成以及葡萄糖刺激胰岛β细胞分泌胰岛素显著降低。相反地，摄入Nampt反应产物酰胺单核苷酸可改善这些缺陷。总之，目前的研究资料表明，脂肪组织作为visfatin/Nampt/PBEF的一个自然来源可以通过细胞外分泌Nampt和合成NMN调节β细胞功能。

1.5 丝氨酸蛋白酶抑制剂(vaspin) 丝氨酸蛋白酶抑制剂(vaspin)存在于Otsuka Long-Evans Tokushima大鼠的内脏脂肪组织，表达随糖尿病病情的恶化和体质量减轻程度下降。给予饮食诱导的肥胖小鼠模型摄入重组人vaspin，可观察到糖耐量和胰岛素敏感性的改善，表明vaspin可能是一个胰岛素增敏的脂肪因子。据报道，人类vaspin mRNA在内脏和皮下脂肪中表达，但受体脂分布类型的调节，并与肥胖及IR参数相关［13］。vaspin在糖代谢所起的作用仍然需要进一步了解，确定vaspin的底物对了解vaspin如何调节IR是至关重要的。

1.6 Chemerin Chemerin是在肝脏和白色脂肪组织高表达的趋化因子，它通过半胱氨酸蛋白酶途径活化巨噬细胞，表达chemerin受体趋化因子样受体1，具有强大的抗炎作用。此外，chemerin是正常脂肪细胞分化和调节基因表达至关重要的细胞因子，通过葡萄糖转运蛋白4、脂肪酸合成酶及脂联素受体参与糖脂代谢平衡调节［14］。有研究报道，chemerin在分化的3T3-L1脂肪细胞中具有促进脂解的作用，可提高3T3-L1脂肪细胞胰岛素刺激后的葡萄糖摄取和胰岛素受体底物1的酪氨酸磷酸化，这表明chemerin可能会增加脂肪组织的胰岛素敏感性［15］。但在肥胖及糖尿病的大鼠中chemerin相关研究也存在矛盾数据，已经证明db/db小鼠脂肪组织中chemerin表达比对照组明显减少，相反地，在糖耐量受损以及糖尿病沙鼠中，脂肪组织chemerin的表达明显高于葡萄糖耐量正常的沙鼠。因此，还需进一步确定chemerin在糖代谢中的生理作用、靶组织以及相关的信号转导通路。

2 诱导IR的脂肪因子

2.1 抵抗素 抵抗素属于一个富含胱氨酸的肽类家族，啮齿动物的抵抗素主要由脂肪细胞表达和分泌。对啮齿动物使用抵抗素全身治疗或转基因过度表达抵抗素后，观察到降低了胰岛素抑制肝葡萄糖输出的能力。相反，通过反义寡核苷酸治疗剔除retn基因或减少抵抗素蛋白表达后，可以通过激活AMPK改善胰岛素敏感性［17］。Qi等［17］发现，在瘦素缺陷的Lepob/ob小鼠也出现抵抗素失效，并通过减少能量消耗使体质量和脂肪增加;在缺乏抵抗素的Lepob/ob小鼠中，观察到胰岛素敏感性改善，给予抵抗素治疗后则逆转这种情况。目前对抵抗素受体的了解甚少，但抵抗素诱导IR的作用与AMPK磷酸化的衰减和细胞因子信号抑制因子3表达增加有关［18］，它干扰了胰岛素受体底物1的激活。因此，抵抗素可能通过与瘦素和脂联素类似的目标靶位影响糖代谢。此外，最近发现抵抗素与肠促胰岛素激素和脂蛋白脂酶活性相关［19］。Zucker大鼠胃抑素水平的慢性升高可增加血浆抵抗素水平;在对3T3-L1脂肪细胞株使用抵抗素或抑胃肽治疗后，会抑制AMPK和脂蛋白脂酶的活性;RNA干扰介导抑制抵抗素表达，减弱了胃抑素对AMPK和脂蛋白脂酶的影响，进一步干扰3T3-L1脂肪细胞表达，这表明抵抗素作用于胃抑素信转导的下游。

2.2 视黄醇结合蛋白4 Yang等［20］报道，在GLUT4基因剔除小鼠、肥胖和2型糖尿病的人类身上发现脂肪中视黄醇结合蛋白4(retinol binding protein 4，RBP4)水平升高。野生小鼠转基因过度表达RBP4或对野生小鼠注入重组RBP4，通过诱导肝表达有糖异生作用的磷酸烯醇式丙酮酸羧酶及破坏骨骼肌胰岛素信号转导可以造成IR;相反，RBP4的基因剔除可以提高胰岛素敏感性。肥胖、糖耐量低减、2型糖尿病等IR人群，甚至在具有明确2型糖尿病家族病史而形体消瘦的正常血糖个体中均可发现血清RBP4浓度升高。改善胰岛素敏感性的干预措施，诸如运动训练、改变生活方式，或胃带捆扎术可降低人类血清中 RBP4 水平［21］。

2.3 肿瘤坏死因子和白细胞介素6 人类脂肪组织肿瘤坏死因子 α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的表达与体质量指数、体脂比率和高胰岛素血症相关，而减轻体质量可伴随有TNF-α水平的降低。体内注入TNF中和抗体可改善肥胖大鼠的IR，而缺乏TNF-α或其受体的肥胖大鼠则对IR的形成表现出保护作用，这些证据支持TNF在形成肥胖相关的IR中起关键作用［22］。直接暴露于TNF-α可激活促炎症途径，在胰岛素受体底物的水平损伤胰岛素信号转导，使肌细胞和棕色脂肪细胞的葡萄糖摄取下降，从而导致这些部位的 IR［23］。

白细胞介素(interleukin，IL)6是第一个被认为可以用作IR和心血管疾病预测或发病标志的细胞因子［24］。IL-6通过gp130同型二聚体分子结合IL-6受体实现信号转导。肥胖症患者实行减肥手术后IL-6的浓度随体质量减轻和IR改善的程度平行下降。内脏脂肪已经被证明是人体分泌IL-6的重要部位，其产生的IL-6量至少是皮下脂肪组织的3倍，从而可能造成肝脏部位的IR。正如对饮食诱导的肥胖大鼠使用抗IL-6抗体治疗可以改善胰岛素敏感性。IL-6-/-小鼠存在IR并发展为成年性肥胖症。IL-6参与IR的形成使2型糖尿病和(或)IR患者使用IL-6中和抗体治疗成为可能。

3 展望

肥胖已对全球超过10亿成年人造成重大的影响。这种肥胖的流行也影响到儿童并逐步年轻化。肥胖与一系列健康问题包括IR和2型糖尿病、脂肪肝疾病、动脉粥样硬化、呼吸道疾病、退行性疾病以及各类癌症关系密切。在过去几十年里人们对肥胖的发病机制及其代谢后遗症的了解取得了长足进步。环境因素，如久坐的生活方式和热量摄取量增加，再加上不利的基因型，导致了肥胖病的流行。过量内脏脂肪堆积改变了脂肪因子的释放，导致中枢神经系统介导的骨骼肌和肝脏IR。IR涉及营养、血糖、胰岛素和参与各种组织代谢的重要脂肪因子之间的相互作用。目前，对不同脂肪因子之间生物活性介质相互作用的理解仍然是不完全的，它们可能以旁分泌或自分泌机制影响大脑和周边器官，控制能量平衡，参与IR的病理过程，揭开脂肪因子在肥胖引起的疾病中起到的病理生理作用可能有助于新药物的研发。

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