Ⅰ期临床试验中对受试者安全保障的认识和实践

钱 薇，周志群，耿 燕，肖大伟

南京大学医学院附属鼓楼医院I期临床试验研究室，南京 210008

I期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，标志着药物从非临床研究首次进入早期临床研究，主要目的是研究新药对人体产生的影响以及人体对这个药物的处置过程。通常情况下，受试者为健康志愿者，一般不会获得任何临床预期疗效，因此切实做好以下几个环节，以提高试验质量，保障受试者的健康和安全。

1 试验前的风险评估

当新药从临床前试验转化为首次人体试验（FIH）时，通常这时新药的耐受性和安全性的不确定性是最高的，必须进行充分的风险评估和风险管理。对每一个新药进行风险评估的方法各不相同，具体药物具体分析，没有统一的程式。在接触到每一个新药时，必须仔细研究临床前试验报告，对新药的所有方面（包括:药物分类、新奇性、种属特异性、作用方式、效价、剂量/浓度-毒性关系、剂量/浓度-效应关系，试验分组、试验人数、剂量递增模式、给药途径、产生可能不良反应的概率及严重程度等）进行考虑和评价。一些对身体重要的系统造成严重障碍的新药、激动剂或具有刺激作用的新药、新作用机制的药物、具有种属特异性的新药、免疫系统靶向剂等被认为是“高风险药物”。对于高风险药物可以通过选择合适的受试者、采取预防措施、降低初始剂量、改变给药途径和速率、在同组受试者的给药顺序间设置合理的时间间隔、降低剂量递增的增量等策略来降低风险［1］。所谓的“高风险药物”是指在试验时需要比一般药物更高度的关注和更专业的技术，并不意味着受试者遇到的危害超出最小风险等级。

2 初始剂量的选择

确定合适的初始剂量，是FIH未来临床试验成功与否的关键之一。初始剂量过低，会增加受试者不必要的暴露；初始剂量过高，有可能导致受试者很快就出现不良反应，试验未获得充分临床信息即被迫中止。

常用的健康成人志愿者临床起始剂量的估算方法有:①改良的Blach Well法:两种动物急性毒性试验LD50的1/600及两种动物长期毒性中出现毒性剂量的1/60，取其中最低者。该方法更多地考虑了试验药物的安全性。②Dollery法:最敏感动物的最小有效量的1/50～1/100，或同类药物临床治疗剂量的1/10。该方法更多地考虑了试验药物的有效性。③改良的Fibonacci法:小鼠急性毒性LD10的1/100，或大动物最低毒性剂量的1/40～1/30。④2005年7月，美国FDA发布的指导原则:首先确定每项动物试验中未观察到不良反应的剂量（NOAEL），再根据体表面积转换为人体等效剂量（HED），选取最适合种属动物的HED，选用合适安全因子计算最大推荐起始剂量（MRSD），最后结合药理学活性剂量的考虑确定初始剂量［2］。2007年英国和欧盟分别发布了指南，建议对于存在风险影响因素的研究用药物，也可采用 “最低预期生物效应剂量水平”（MABEL）法［1，3］。 在 MABEL 的基础上采用适当的安全因子来计算人体初始给药剂量。根据上述各方法分别计算后，选择其中的最低剂量作为起始剂量。

我国创新药物研发能力薄弱，纯粹的创新药物进入临床较少，更多的是me too（同类）、me better（更优）以及和国外同步进行临床研发的创新药物，例如埃坡霉素D、卢比替康等，完全没有任何参考的创新药物进行临床试验少见。此时应该更多地参考国外已发表的人体临床药代试验结果。可以考虑首先采用较少例数的患者进行小剂量的PK对照研究，比较国内外人体PK行为的差别，再以此为依据选择起始剂量。

3 知情同意

在受试者签署知情同意书时，必须严格执行“全面告知,充分理解,自主选择”的原则。具体执行过程为:参加试验的每一位受试者接受两轮知情宣讲。第一轮安排在体检前，介绍所有与试验有关的信息，包括:试验的目的、试验的过程和时间安排、药物的性质、可能的风险、试验中可能的不适或不便（或痛苦）、在试验中享有的权利和义务、试验的注意事项、获得的经济补偿等。知情告知后，给予受试者充足的考虑时间，自愿签署已获得伦理委员会批准的知情同意书。受试者经筛选合格，在试验前1天的20:00入住Ⅰ期试验病房。此时进行第二轮知情宣讲，向受试者介绍病区环境，着重强调试验中需要遵守的规定，以及试验的注意事项，例如:不要随意进出治疗室和采血区，也不要带其他无关人员进入病区，避免感染和交叉感染；在用药后的一段时期内（1～3个月）采取措施，避免（配偶）受孕；在试验后的一段时期内（3个月或更长）不要参加其他的药物试验，也不要献血；试验药物可能影响注意力和反应性时，应避免从事需较高注意力和反应性要求的活动。

4 受试者筛选

受试者的筛选应该严格按照试验方案中拟定的入选/排除标准。体检中个别次要项目数值超出标准值，经临床医师判断没有临床意义时，可以纳入。作为试验观察指标的项目，必须严格保证在正常值范围内，预见到药物可能会引起的不良事件，在筛选时要严格杜绝。例如，在吗替麦考酚酯分散片的生物等效性试验中，排除血常规检查项目超出正常值范围的受试者，特别是白细胞、淋巴细胞和中心粒细胞计数异常的受试者，此外，由于吗替麦考酚酯可以增加对感染的易感性，因此，还要严格排除有结核史或泌尿生殖系统感染的受试者。

有些受试者受经济利益的驱使，频繁在不同医疗机构间参加药物试验，甚至有时候冒名顶替。针对这种情况，应采取:①在实验室内建立受试者电子档案。受试者在参加试验后的一段期限内，资料被锁定，不能参加其他药物试验。②严格确认受试者身份。③在体检筛选期采血时，保持警惕，观察受试者左右前臂是否有针孔痕迹和检测血细胞计数。④与本区域内其他几家Ⅰ期药物临床研究机构保持联系，从而保护受试者避免过度的药物暴露。

5 试验药物管理

指定药师负责试验药物的验收、保存、分发、回收、留样等工作。验收药物时核对药品名称、规格、批号与药检报告是否一致，检查包装、标签、药物外观是否污损变质，确保药品质量；严格按照贮藏条件存放药物，每日监控环境温湿度，及时清点账目；调配使用药物时安排双人操作复核，避免差错。用药后30分钟内，监护人员密切观察受试者是否出现不良反应并及时采取措施。用药后（至少）24小时内，受试者不能离开病区。

对作用于新的生物靶点的药物来说，当首次应用于人体，进行Ⅰ期耐受性试验时，第一天只安排1名受试者使用试验药物，在确信这位受试者没有出现不良反应时，可以安排2～4名受试者在同一天内，按照顺序依次使用活性药物，同样未发生不良反应，则循序渐进，安排同组的其他受试者参加试验。为了减少风险，在首次、第二次和之后每次给药之间设置足够长的观察期，至少要覆盖预期的峰浓度和/或峰效应时间。同一天内给药间隔的设置要考虑到可能的急性不良反应发生所需的时间。例如:静脉滴注给药的间隔应至少为输液的时间（不少于60分钟）。在推进到更高剂量组时，也同样要考虑到不良反应的风险，根据非临床和临床PK、PD数据确定组间时间间隔。在所有情况下，各剂量组间的最小间隔至少是 24 小时［1，4］。

6 病区软硬件设施的建设

监护病房需处于医院内，且接近ICU的位置，为了与进行研究的新药的风险程度相匹配，必须进行完备的软硬件设施建设:

①配备必要的抢救设备、急救药品和监护设备，指定人员对这些仪器设备进行日常维护保养和校准，确保仪器的正常使用。特别注意检查急救药物的保质期和数量。

②改造合并单间病房，使得单个病房内能容纳较多的床位，保证受试者在规定的时间段始终处于值班医护人员的视线中。

③在病房和活动室安装摄像头，以便于更好地监护和观察。房间内配备可调节卧位和移动的病床，床尾配餐板，可供受试者在床上用餐或使用电脑。观察病房内安装设备带，包括:电源插座、床头灯、呼叫铃、中心供氧、中心负压吸引；每个床位之间均有隔帘，能保证受试者的个人隐私；每张床位配备床头柜；床位间的距离约1.2米，保证紧急情况下各种医疗设备的摆放和正常使用。

④病房内洗手间的门采用弹簧锁取代插销，一方面是及时掌握受试者使用洗手间的情况，以便于观察受试者用药后的反应；另一方面，一旦受试者在洗手间中发生意外情况，方便急救人员从外部开门进入并及时救治。

⑤病区的大门设置门禁系统，试验期间，受试者不能自由进出Ⅰ期临床试验病区,外出需要经过研究人员的批准，保证受试者的安全。

7 紧急情况预案设置和研究人员培训

I期临床试验研究团队的基本组成通常包括:医师、护师、技术人员和后勤支持人员。试验室设有1名专职的医师，2名专职护师，根据试验性质和流程安排，有时还会临时抽调其他相关临床科室的医护人员参与试验。无论专职或兼职人员，在试验前均要接受GCP和试验项目培训，熟悉试验方案，熟悉药物性质，熟悉预期的不良反应及治疗对策，熟练掌握医疗急救措施，保证每一位参与试验的人员明确自己的分工和责任，将受试者的安全和健康放在科学利益之上，牢固树立“受试者安全第一”的理念。

设定各种紧急情况下的预案，特别是和其他病区的协调，并预先演练，例如获得急救送达ICU所需时间、选择最优送达路径等，以提高医护急救人员的应急能力。试验时监测受试者的生命体征数据和重要脏器功能，严密观察不良事件，试验后需要对受试者进行随访（也包括中途退出试验的受试者）。

8 临床监护

针对不同的药物性质和试验目的，在试验方案中制订具体的监护项目，在试验期间，通过这些措施，评估受试者的健康状况。当研究者认为受试者的健康有危险时，应劝其退出试验。

通常的监护措施主要包括:①监测受试者用药后的生命体征数据和重要脏器功能。②安排血、尿常规检查以及与试验相关的特殊项目检查 （例如:视力、听力检查）。③通过观察和询问等方式，及时了解受试者用药后的情况，一旦发生不良事件后，及时判断和处理。④安排随访。设定随访时间的长度（一般为末次剂量后的72～120小时）、随访频率（一般为1～2次）、随访方法（如电话随访）。对于发生不良事件（包括实验室检查异常值）的受试者，一直随访至正常或接近正常。对于中途退出试验的受试者，只要其愿意，也应进行随访。

9 不良事件（AE）处理

试验前对受试者可能面临的风险进行充分的评估，并对可能会出现的不良事件按照严重程度进行分级，同时明确各级AE不同的处置方法，预先做好相应准备。例如:1～2级腹泻，加强观察；3级腹泻，静脉补液；4～5 级腹泻（严重不良事件 SAE），请专科医师会诊或者由医护人员陪同及时转ICU救治，必要时，紧急揭盲，便于对症处理。在确认发生SAE后，研究者及时填写SAE报告表，2小时内上报药物临床试验机构办公室，机构办公室在24小时内报告伦理委员会、申办方、国家食品药品监督管理局（SFDA）、省食品药品监督管理局和卫生行政部门。

计算各级不良事件的发生率，根据试验方案中终止试验的标准判断是否应终止试验。

10 结 语

研究者必须将“受试者安全第一”的理念贯穿于完整的试验过程中，严格按照以上各项内容进行I期临床试验管理，力求有效保障受试者的安全。但是由于新药临床研发客观上存在一定的风险，如果能收集并共享已经研究或在研的临床试验信息，特别是不良反应事件，对降低受试者参加临床试验风险具有重大的意义。

[1]欧盟EMEA.识别和降低研究用新药在首次人体临床试验中风险的策略指导原则［EB/OL］.[2011-03-15].http://www.cde.org.cn/guide.do?method=showGuide&id=321.

[2]美国FDA.人体首剂最大安全起始剂量的估算［EB/OL］.[2011-03-15].http://www.cde.org.cn/guide.do?method=showGuide&id=222.

[3]ABPI.Guidelines for phase 1 clinical trials［EB/OL］.［2011-03-11］.http://www.abpi.org.uk/our-work/library/guidelines/Documents/phase1-trial-guidelines.pdf.

[4]ABPI/BIA.Early stage clinical trial taskforce［EB/OL］.［2011-03-14］.http://www.focus-cdd.com/fileadmin/cdd/documents/news/BIAABPI_taskforce2.pdf.