紫杉醇脂质体联合奈达铂治疗复发性卵巢癌60例的疗效观察

童本定

江苏省肿瘤医院，南京 210009

卵巢癌是妇科常见的肿瘤，死亡率占妇科恶性肿瘤的47%，但约70%的患者在发现时已处于晚期（III、IV期），初次治疗包括最大限度的肿瘤细胞减灭术并辅以铂类为基础的联合化疗。尽管一线化疗有效的比例很高，但多数患者接受一线含铂类制剂治疗方案后常复发，而不得不接受二线、三线甚至更多的化疗方案，但这些补救方案有效率低，而且缓解期也相应较短[1]。我院2010年1月～2011年8月采用紫杉醇脂质体联合奈达铂二线治疗复发性卵巢癌疗效尚好，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

我院2010年1月～2011年8月共收60例均经手术和病理检查已证实的复发性卵巢癌患者，年龄39～75岁，平均59.5岁。所有患者均接受过卵巢癌细胞减灭术，术后均接受过以铂类为主的化疗方案（紫杉醇或多西紫杉醇联合顺铂或卡铂）4～6个疗程。其中浆液性腺癌35例、黏液性腺癌14例、内膜样癌9例、透明细胞癌2例；转移病例包括肝转移3例，肺转移3例、淋巴结转移18例、胸膜转移3例、盆腔转移16例。Karnofsky（KPS）评分60分以上预计生存期≥3个月。化疗前查骨髓功能、肝肾功能、EKG（心电图）均正常并均取得患者知情同意。所有患者无化疗禁忌，且4周内未接受过放疗、化疗。

1.2 治疗方法

1.2.1 化疗方案第一天紫杉醇脂质体 （力朴素，每瓶含紫杉醇30 mg，南京绿叶思科有限公司，批号：1091118）135～175 mg·m-2加入 5%葡萄糖注射液500 mL，静脉滴注3 h完成；第二天奈达铂（商品名：奥先达，江苏奥赛康药业有限公司）80～100 mg·m-2，加入0.9%氯化钠注射液500mL静脉滴注，时间不少于1 h，滴完后继续静脉滴入0.9%氯化钠注射液1000 mL以上，确保充足的尿量以减少尿中药物对肾小管的损伤;该方案每21天重复进行。每例至少应用2个周期，且每2个周期评价疗效，若恶化，则停止此方案化疗。每个周期均作不良反应评价，对白细胞或血小板减少者可辅予粒细胞集落刺激因子或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子支持治疗，如果出现世界卫生组织（WHO）所定Ⅲ～Ⅳ度的毒性，则细胞毒药物剂量强度调整至75%，若调整剂量至75%后仍出现毒性，则终止本方案化疗。

1.2.2 预处理及对症治疗使用力朴素前30 min给予西咪替丁（0.3 mg加0.9%氯化钠注射液250 mL静滴），异丙嗪（25 mg 肌肉注射），地塞米松（5～10 mg静脉注射），所有患者化疗前常规给予5-羟色胺3受体拮抗剂预防呕吐反应。

1.3 观察指标

给药前和每2个周期进行一次与肿瘤疗效评价有关的影像学检查，如CT或MRI，并按WHO实体瘤疗效评价标准进行疗效评定。给药前和每周期前进行详细的病史记录，KPS评分，肝、肾功能，心电图，CA125（癌胚抗原125）。每周查血常规2～3次，必要时增加检查次数。

1.4 疗效评定标准

按WHO实体瘤疗效评价标准，完全缓解（CR）：可见肿瘤完全消失超过1个月。部分缓解（PR）：病灶最大直径及其最大直径乘积缩小达50%，其它病灶无增大，超1个月。稳定（SD）：病灶缩小不足50%，增大不超过25%，持续1个月。恶化（PD）：病灶乘积增加25%或出现新病灶。有效率=（CR+PR）/可作为疗效评价的病例。毒副反应按WHO（1981年）抗癌药物急性与亚急性毒性表现及分级标准分为0～Ⅳ度，以Ⅲ度～Ⅳ度视为严重不良反应。

1.5 统计学方法用

SPSS 15.0软件进行统计分析，显著性检验用χ2检验。

2 结 果

2.1 临床近期疗效

60例患者共接受中位疗程数4.6个疗程 （2～6），均可评价客观疗效：总有效率58.33%，CR2例，PR33例，SD18例，PD7例。

按前次铂类化疗至本次化疗时间间隔，≤6个月为铂类耐感组，＞6个月为铂类敏感组。两组病例对本方案化疗有效率分别为52.17%和62.17%（见表1）。

表1 紫杉醇脂质体联合奈达铂二线治疗复发性卵巢癌的疗效

2.2 不良反应

所有病例均可评价毒副反应。主要的毒副反应依次为骨髓抑制、胃肠道反应和脱发等，其中白细胞下降发生率为91.67%，经使用造血粒细胞集落刺激因子或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子治疗后均能恢复正常，未合并严重感染。恶心、呕吐发生率为53.33%，多为Ⅰ、Ⅱ级，无Ⅳ级发生。脱发发生率较高为76.67%，停止化疗后随访见毛发自行长出，未做特殊处理。其它不良反应有心脏毒性、肝功能损伤、肾功能损伤及轻度肌肉关节疼痛等，发生率低而且轻微，未予特殊处理。见表2。

3 讨 论

化疗在妇科恶性肿瘤的治疗中占有重要位置，能有效控制肿瘤的生长、扩散和转移。铂类联合紫杉醇类的一线化疗对绝大多数卵巢癌有效，但是大多数患者将在术后1年左右复发。既往曾经接受多次化疗的复发性卵巢癌患者，多数体质较差，对化疗的耐受性差，应选择毒性低的化疗方案，在不损害患者生存质量的条件下控制症状，延长生存时间是治疗的主要目标。

表2 紫杉醇脂质体联合奈达铂二线治疗复发性卵巢癌不良反应发生情况（例数）

紫衫醇通过干预癌细胞微管蛋白，停止有丝分裂过程，中断细胞生长，促使癌细胞萎缩而发生凋亡，具有良好的抗肿瘤活性。但紫杉醇有一个明显的缺点就是其水溶性差，使用不便和安全性差。力扑素是紫杉醇脂质体，是中国第一个被批准上市的脂质体药物。它是将难溶于水的紫杉醇包封在新型药物载体——脂质体磷脂双分子层中，用卵磷脂等将紫杉醇进行包裹，提高药物的水溶性，因为不含聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇，明显减少了由此带来的变态反应[2]。紫杉醇脂质体还具有肿瘤组织及淋巴靶向性。脂质体在肿瘤治疗中本身有很好的被动靶向作用，脂质体的磷脂膜分解与磷酸酯酶含量呈正比关系，肿瘤组织磷酸酯酶水平明显高于正常组织，所以紫杉醇脂质体在肿瘤组织更容易释放药物[3]。杨爱珍等[4]研究紫杉醇脂质体体内外抗肿瘤效应显示，脂质体通过融合作用更易将药物释放于细胞内，致紫杉醇脂质体对SPC-A1细胞的生长抑制作用优于紫杉醇注射液。紫杉醇脂质体较传统的紫杉醇注射液引起的过敏反应发生率低，近期疗效肯定，毒副反应较轻，骨髓抑制及胃肠道反应以Ⅰ～Ⅱ度为主，患者可以耐受，且使用前不作大剂量激素预处理。紫杉醇脂质体对晚期卵巢上皮癌患者化疗效果不仅安全有效，且大大地提高了患者的生活质量。

顺铂是治疗妇科肿瘤最有效的药物之一，但它可引起严重的恶心、呕吐反应，导致水、电解质紊乱及营养状态下降，其严重致吐效应有时甚至可成为限制其剂量提高的因素，影响治疗计划的完成[5]，且致患者耐受程度及依从性差，因此需要寻找一种高效、低毒新化疗的药物来逐渐取代顺铂。奈达铂作为新一代铂类抗癌药，为顺-二氨基甘醇酸铂，作用机制与DDP（顺铂）基本一致，进入细胞后，甘醇酸酯配基上的醇性氧与铂之间的键断裂并与水结合，导致离子型物质的形成。然后，断裂的甘醇酸酯配基变得不稳定并被释放，产生多种离子型物质与DNA结合，并抑制DNA复制，从而产生抗肿瘤活性[6]。Heike等[7]的研究提示，奈达铂与顺铂无完全交叉耐药。体内外实验显示，其对卵巢癌等多种细胞株有明显抑制作用；其消化道和肾毒性轻，体内生物利用度高，奈达铂能有效治疗含铂方案失效的卵巢癌。奈达伯在日本已经被证实是治疗包括卵巢癌在内妇科肿瘤的有效药物，在有些方面优于顺铂和卡铂[8]。

卵巢癌一线化疗的标准方案是以铂类为基础的联合化疗，肿瘤对铂类一线化疗的敏感性是影响二线治疗的主要因素[9]，紫衫醇是治疗耐药性卵巢癌的良好药物，与铂类无交叉耐药性，与铂类药物联合用药是克服耐药的最佳方案之一。本文采用紫杉醇脂质体联合奈达铂方案治疗复发性卵巢癌60例，取得了一定的近期疗效，总有效率为58.33%，对于铂类耐药复发患者亦取得52.17%的较高疗效，研究提示其疗效受铂类耐药影响较小。该方案毒副反应程度较轻，主要毒副反应为不同程度的胃肠道反应、脱发及骨髓抑制，但基本上是可逆的轻、中度损害，骨髓抑制病例给予对症支持处理均可恢复；少部分患者出现心脏毒性、肝功能损伤、肾功能损伤及轻度肌肉关节疼痛，均为Ⅰ/Ⅱ度，经对症处理绝大多数可以耐受。

综上所述，我们认为紫杉醇脂质体联合奈达铂是治疗复发性卵巢癌的有效方案。本研究入组病例不多，随访时间短，尚需要进一步研究，以观察其远期疗效和对生存期的影响。

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