甘草次酸衍生物的合成*

雍建平

(宁夏医科大学 公共卫生学院，宁夏 银川 750004)

甘草次酸(1)是甘草中的活性成分之一，具有广泛的药理活性，其衍生物具有抗炎、镇痛[1～3]、抗溃疡[4]、抗过敏、抗癌[5]、抗艾滋病毒[6]、抗乙肝病毒等活性。但1与肾上腺皮质激素化学结构部分相近，临床上大量使用时常伴有激素类药物的副作用(假醛固酮增多症)。 Pfizer公司[7]研究成果表明，4-取代哌嗪-11-脱氧甘草次酸酰胺衍生物具有较强的抗胃、肠溃疡等活性，药理研究表明该类化合物几乎无假醛固酮副作用，临床上用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡。

1与抗炎、抗病毒、抗癌类药物结合，具有协同增效作用[6]。本文以1为原料，合成了11-脱氧甘草次酸(2)；将环己胺,苄胺和扑热息痛引入1或2，合成了其酰胺衍生物3a～3c或4a(Scheme 1)，以期实现活性叠加或协同功效。3和4的结构经1H NMR，IR和MS表征。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X-4型数字显微熔点仪；Varian Inova-400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Shimadzu FT-IR-8400S型傅立叶变换红外光谱仪。

1，纯度98%，山东曙光植物制品有限公司； 2参考文献[8]方法合成；N,N′-二环己基碳二酰亚胺(DCC)，4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，分析纯，上海润洁化学试剂有限公司；其余所用试剂均为分析纯；乙腈使用前经无水处理；所有反应均在氮气保护下进行；实验用水为去离子水。

1．2 合成

(1)3a,3b和4a的合成(以3a为例)

Scheme1

在反应瓶中加入1 240 mg(0.5 mmol)，DCC 113 mg(0.55 mmol)，HOBt 74 mg(0.55 mmol)及乙腈8 mL，搅拌使其溶解;冰浴冷却下反应30 min后缓慢滴加环己胺54 mg(0.55 mmol )和DMAP 73 mg(0.6 mmol)的乙腈(6 mL)溶液,滴毕，反应30 min。自然升至室温，继续反应至终点(TLC跟踪)。减压浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂：A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5∶1～2∶1]分离得3a。

用类似的方法合成3b； 用2替代1，用类似的方法合成4a。

3a： 白色固体,收率58.4%, m.p.150 ℃～151 ℃；1H NMRδ: 0.81(s, 3H, CH3), 0.86(s, 3H, CH3), 0.88(s, 3H, CH3), 1.13(s, 3H, CH3), 1.14(s, 6H, CH3), 1.33(s, 3H, CH3), 1.37～2.77(m, 32H), 3.21～3.25(m, 1H, OH), 3.81(m, 1H, 3-H), 5.44(d,J=8.1 Hz, 1H, NH), 5.63(s, 1H, △12-H); IRν: 3 446(NH), 3 385(OH), 2 950, 1 652(C=O),1 646(HN-C=O), 1 386, 1 363, 1 326, 1 280, 1 255, 1 326, 1 280, 1 255 cm-1; MSm/z(%): 552.7{[M+1]+, 78}, 569.7{[M+18]+, 100}, 574.7{[M+23]+, 10}。

3b： 白色固体,收率62.85%，m.p.156 ℃～158 ℃；1H NMRδ: 0.79(s, 6H, CH3), 0.95(s, 3H, CH3), 1.11(s, 6H, CH3), 1.15(s, 3H, CH3), 1.35(s, 3H, CH3), 1.40～2.79(m, 21H), 3.18～3.24(brs, 1H, OH), 3.47(m, 1H, 3-H), 4.45～4.48(m, 2H, PhCH2), 5.56(s, 1H, △12-H), 5.91(brs, 1H, NH), 7.28～7.34(m, 5H, PhH); IRν： 3 327(OH, NH), 2 927～2 850, 1 703(C=O), 1 625(11-C=O), 1 573, 1 535, 1 477, 1 464, 1 387, 1 268, 1 244, 1 193, 891 cm-1; GC-MSm/z(%): 91{[Ph-CH2]+, 100}, 135(35), 189(15), 216(10), 272(5), 303(10), 304(8), 392(10), 392(10), 560{[M+1]+, 25}, 559{[M]+, 50}。

4a： 白色固体,收率58.43%, m.p.79 ℃～82 ℃；1H NMRδ: 0.77(s, 3H, CH3), 0.81(s, 3H, CH3), 0.89(s, 3H, CH3), 0.93(s, 3H, CH3), 0.97(s, 3H, CH3), 1.06(s, 3H, CH3), 1.12(s, 3H, CH3), 1.16～2.73 (m, 34H), 3.22(m, 1H, OH), 3.85(m, 1H, 3-H), 5.21(t,J=3.46 Hz, 1H, △12-H), 5.45(d,J=8.0 Hz, 1H, NH); IRν: 3 434(NH), 3 358(OH), 2 928, 1 637(HN-C=O), 1 386, 1 363, 1 326, 1 280, 1 255 cm-1; ESI-MSm/z(%): 538.8{[M+1]+, 85), 555.8{[M+18]+, 100}, 560.8{[M+23]+, 18}。

(2) 3c的合成

在反应瓶中加入2 240 mg(0.5 mmol), DCC 113 mg(0.55 mmol)及乙腈5 mL，搅拌使其溶解;冰浴下反应30 min后滴加DMAP 73 mg(0.6 mmol)的乙腈(6 mL)溶液，滴毕,反应30 min;滴加扑热息痛91 mg(0.6 mmol)的乙腈(5 mL)溶液,滴毕,反应30 min。自然升至室温，继续反应至终点。减压浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂：A)分离得浅黄色固体3c,收率77.1%, m.p.213 ℃～214 ℃；1H NMR(DMSO-d6) δ： 0.69(s, 3H, CH3), 0.87(s, 3H, CH3), 0.92(s, 3H, CH3), 1.03(s, 6H, CH3), 1.07(s, 3H, CH3), 1.08(s, 3H, CH3), 1.09～2.50(m, 19H), 2.54(s, 3H, COCH3), 3.03(m, 1H, OH), 4.29(m, 1H, 3-H), 5.57(s, 1H, △12-H), 7.42～7.44(d,J=8．0 Hz, 2H, PhH), 7.71～7.74(d,J=12．0 Hz, 2H, PhH), 7.99(s, 1H, NH); IRν： 3 236(OH，NH), 2 927～2 850, 1 793(C=O), 1 654(C11=O), 1 625(O=CNH，NHC=O), 1 575, 1 386, 1 363, 1 326, 1 270, 1 244, 750 cm-1; MSm/z: 604.5{[M+1]+, 70}, 621.3{[M+18]+, 100}, 626.6{[M+23]+, 56}。

2 结果与讨论

本文按前期[9]合成酰胺的方法合成了甘草次酸酰胺衍生物3a,3b和4a，同时将具有镇痛活性的药物分子扑热息痛引入甘草次酸，合成了其酯类化合物3c，以发挥其互补、协同或增效作用，本研究丰富了甘草次酸类化合物的种类。

在3b的GC-MS分析中，除了准分子离子峰【560{[M+1]+, 25}，559{[M]+, 50}】外，还给出了丰富的碎片信息峰【91{[PhCH2]+, 100}, 135(35), 189(15), 216(10), 272(5), 303(10), 304(8), 392(10)】。从这些碎片信息对3b的裂解过程给出了个合理的解释，其裂解过程与甘草次酸衍生物的裂解过程[10]一致。

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