N-氰基-亚胺酯衍生物的合成新方法*

马文博，尹 平，何 菱

(四川大学 华西药学院 靶向药物与释药系统教育部重点实验室，四川 成都 610041)

N-氰基-亚胺酯(1)是重要的药物合成中间体[1，2]，其合成方法文献报道不多。Robert Huffman等[3]采用原羧酸酯，单氰胺和乙酸酐于130 ℃～150 ℃反应制得1，收率中等。该方法的缺点是，若芳基底物连有取代基团时，则目标产物收率不足30%；由于原羧酸酯的制备需要使用毒性较大的氰基化合物，加上苛刻的高温条件，使其应用受到了限制。近年来有一些专利报道了1的合成方法，但内容都仅局限于在原路线下的工艺改进[4]。到目前为止，还没有采取芳基乙烯类化合物为原料合成1的相关报道。

本文报道合成1的新方法：以甲醇为溶剂,N-溴代丁二酰亚胺(NBS)为氧化剂,单氰氨与β-硝基芳基乙烯(2a～2e)反应合成了一系列N-氰基-亚胺酯衍生物(1a～1e，Scheme 1)，其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS确证。该方法制备过程简易，反应条件温和，为进一步合成具有活性的杂环化合物合成提供了技术基础。此外，该反应实现了碳碳双键的断裂和胺化的串联反应，对于今后的该类方法学研究具有一定的借鉴意义。

在最初的合成设想中，我们拟采用单氰胺为氮源，以氮宾的插入方式与β-取代的苯乙烯反应合成氮杂环丙烷，但没有成功。

CompabcdeArC6H5-p-MeOC6H4-p-BrC6H4-m-BrC6H4-1-naphthyl

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Varian Inova 400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标 )；Bruker Daltonics Data Analysis 3.2型质谱仪。

2a～2e，NBS，tBuONa，分析纯，成都科龙试剂有限公司；单氰胺，分析纯，北京百灵威试剂有限公司。

1.2 合成(以1a为例)

将β-硝基苯乙烯(2a)74.6 mg(0.5 mmol)，单氰胺84.0 mg(2 mmol)和叔丁醇钠192.2 mg(2 mmol)溶于甲醇(2 mL)中，于室温搅拌30 min；加入NBS 356.0 mg(2 mmol)，于50 ℃反应12 h。减压蒸除甲醇，残余物加水10 mL，用二氯甲烷(3×5 mL)萃取，合并萃取液，依次用饱和硫代硫酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂：A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=98∶2]分离得N-氰基-苯基亚胺甲酯(1a)，产率51%。

用类似的方法合成1b～1e(洗脱剂：A=97∶3)。

1a： 无色液体，产率51%；1H NMRδ： 8.10～8.08(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.65～7.61(t,J=7.6 Hz, 1H), 7.54～7.50(t,J=7.6 Hz, 2H), 4.07(s, 3H)；13C NMRδ： 175.0, 133.9, 129.5, 129.0, 128.8, 113.5, 57.0； HR-MS(ESI)m/z： Calcd for C9H8N2ONa{[M+Na]+} 183.052 9, found 183.052 4。

1b: 白色固体,产率42%；1H NMRδ： 8.17～8.15(d,J=8.8 Hz, 2H), 6.99～6.97(d,J=8.8 Hz, 2H), 4.03(s, 3H), 3.89(s, 3H)；13C NMRδ： 173.7, 163.9, 131.1, 121.6, 114.1, 113.9, 56.5, 55.6； HR-MS(ESI)m/z： Calcd for C10H10NO2Na{[M+Na]+} 213.063 4，found 213.064 7。

1c: 白色固体,产率43%;1H NMRδ： 7.99～7.97(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.68～7.66(d,J=8.4 Hz, 2H), 4.06(s, 3H)；13C NMRδ： 173.7, 132.3, 130.1, 129.0, 128.1, 112.9, 56.9； HR-MS(ESI)m/z： Calcd for C9H7N2ONa{[M+Na]+} 260.963 4, found 260.963 4。

1d： 白色固体,产率46%；1H NMRδ： 8.14～8.11(m, 2H), 7.77～7.75(m, 1H), 7.43～7.39(t,J=8.0 Hz, 1H), 4.08(s, 3H)；13C NMRδ： 173.2, 136.7, 131.5, 131.0, 130.4, 127.3, 122.9, 112.7, 57.1； HR-MS(ESI)m/z： Calcd for C9H7N2ONa{[M+Na]+} 260.963 4，found 260.963 4。

1e： 白色固体,产率42%；1H NMRδ： 8.24～8.22(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.10～8.09(d,J=6.8 Hz, 1H), 7.88(s, 2H), 7.68(s, 3H), 4.20(s, 3H)；13C NMRδ：180.3, 133.4, 132.8, 129.2, 128.8, 128.6, 128.5, 127.6, 127.5, 125.5, 124.7, 113.6, 58.2； HR-MS(ESI)m/z： Calcd for C13H10N2ONa{[M+Na]+} 233.068 5，found 233.069 2。

2 结果与讨论

2.1 反应机理

在由2制取1的过程中，涉及到碳碳双键的断裂和胺化反应。我们认为首先在强碱和氧化剂的条件下，双键发生了断裂，继而通过缩合和甲醇加成得到氮杂缩醛中间体，最后通过NBS氧化脱氢得到1(Scheme 2)。本文使用tBuONa/NBS体系完成了碳碳双键的断裂，相对于其它断键方法相对较为温和；同时NBS的氧化条件也较为简易，为氮杂缩醛类衍生物的氧化方法提供了借鉴。

Scheme2

2.2 β-位取代基对产率的影响

以合成1a为模板，考察β-位取代基对1a产率的影响，结果见表1。由表1可见，当β-位取代基由NO2换为H时，无法得到1a；换为拉电子基(如氰基和甲酰基等)时，会得到相应的产物，但总体比较来看，还是β-位取代基为NO2时的产率较高。

表1 β-位取代基对1a产率的影响*

[1] Zarguil A, Boukhris S, El Efrit M Letal.Easy access to triazoles,triazolopyrimidines,benzimidazoles and imidazoles from imidates[J].Tetrahedron Lett,2008,49:5883-5886.

[2] Huffman K R, Schaefer F C.N-cyanoimidates[J]．J Org Chem,1963,28:1816-1821.

[3] He R J, Ching S M, Lam Y L． Traceless solid-phase synthesis of substituted xanthines[J].J Comb Chem,2006,8:923-928.

[4] Kammoun M, Chihi A, Hajjem B，etal.Facile and convenient synthesis of 1-perfuoroalkyl-1,2,4-triazoles[J].Synthetic Communications,2008,38:148-153.