血清KL-6水平在胰腺癌诊断与鉴别诊断中的价值

赵晓娇 姚玮艳 袁耀宗

·论著·

血清KL-6水平在胰腺癌诊断与鉴别诊断中的价值

赵晓娇 姚玮艳 袁耀宗

目的检测胰腺癌患者血清KL-6水平，探讨其临床诊断价值。方法收集随访资料完整的53例胰腺癌(PC)、68例慢性胰腺炎(CP)、51例高危人群(high risk person,HR)的血清样本，以50例健康体检者作为对照。用ELISA方法检测血清CA50、MUC4、KL-6水平，放免法测定血清CA19-9水平。分析它们诊断胰腺癌的敏感性、特异性及与临床病理参数、患者预后的关系。结果PC组、CP组、HR组及对照组的血清KL-6水平分别为(753±548)、(135±93 )、(105±55)及(99±50) U/ml，PC组显著高于其他3组(P<0.01)。以>232 U/ml为界，KL-6诊断胰腺癌的敏感性为96%，特异性为94%；以>244 U/ml为界，鉴别诊断PC与CP的敏感性为97%，特异性为91%。KL-6诊断胰腺癌的临床价值高于CA19-9、CA50及MUC4。胰腺癌患者血清KL-6水平与肿瘤的临床病理参数均无相关性。血清KL-6≤300 U/ml患者的平均生存期为(9.3±1.2)个月，较KL-6>300 U/ml患者平均生存期(4.6±0.7)个月显著延长(P=0.006)。结论KL-6可作为诊断胰腺癌的血清学指标，且对胰腺癌和慢性胰腺炎的鉴别诊断有一定意义。

胰腺肿瘤； MUC1黏液素； 病例对照研究； KL-6

目前临床上还没有针对胰腺癌早期诊断的特异性标志物。MUC4(mucin-4)与胰腺癌的关系密切[1]，可作为胰腺癌诊断的分子标记[2]。KL-6(krebs yon den lundgen-6)为MUC1的一种单抗，在Ⅱ型肺泡上皮细胞中高表达。最近有研究表明，KL-6在胆管细胞癌中也高表达，可作为鉴别胆管细胞癌和肝细胞癌的一个血清标志物[3]。本研究检测胰腺癌患者血清MUC4与KL-6水平的变化，探讨它们的临床应用价值。

资料与方法

一、临床资料

收集2008年10月至2009年10月我院消化内科收治的71例经临床或病理确诊的胰腺癌患者(PC组)，其中男40例，女31例，年龄14～91岁，平均65岁；78例经临床或病理确诊的慢性胰腺炎患者(CP组)，其中男45例，女33例，年龄15～88岁，平均49岁；76例胰腺癌高危人群(HR组)，其中男39例，女37例，年龄42～96岁，平均62岁。入选HR组符合以下条件：(1)年龄≥50岁，有长期腹痛、上腹部不适病史(≥2年)；(2)有长期吸烟史(≥10年，≥20支/d)；(3)有长期酗酒史(≥10年，≥250 g/d)；(4)有胆囊切除手术史；(5)有肿瘤家族史(家族中至少2位直系亲属受累)；(6)无家族史的糖尿病患者，尤其是那些降糖药物控制不佳者；(7)非家族性高脂血症患者。条件1必须满足，另加2～7中任意一条。排除标准：(1)已经明确的恶性肿瘤；(2)消化道出血者；(3)生命体征不稳定者；(4)患有严重的循环、呼吸、内分泌、肾脏、血液系统疾病者；(5)妊娠或哺乳期女性。以50例健康体检者作为对照，其中男27例，女23例，年龄25～70岁，平均47岁。

2009年11月至2010年2月进行电话随访，PC组获得随访53例(74.6%，53/71)；CP组获得随访70例(89.7%，70/78)，剔除期间发生癌变的2例，共有血清样本68例；HR组获得随访51例(67.1%，51/76)。

二、血清KL-6、MUC4、CA50、CA19-9水平检测

晨取静脉血，离心收集血浆，置-20℃冻存。应用ELISA法检测血清KL-6、MUC4及CA50水平。ELISA试剂盒分别购自长沙赢润生物技术公司和武汉中美生物技术公司，按说明书进行操作。CA19-9由本院检验科完成。

三、统计学分析

结 果

一、各组血清KL-6、MUC4、CA50、CA19-9水平

PC组KL-6、CA19-9、CA50与MUC4水平均显著高于其他3组(P值均<0.01)。CP组和HR组CA19-9、CA50水平均显著高于对照组(P<0.01)，而KL-6、MUC4水平与对照组无显著统计学差异(表1)。

二、血清KL-6、MUC4、CA50、CA19-9诊断胰腺癌的价值及其与临床病理特征的关系

血清KL-6、MUC4、CA50、CA19-9的接受者操作特征(ROC)曲线见图1。CA19-9的曲线下面积为0.774，以>37 U/ml为界，诊断胰腺癌的敏感性为70%，特异性为71%。CA50 的曲线下面积为0.887，以>23 U/ml为界，诊断胰腺癌的敏感性为63%，特异性为94%。联合应用CA19-9与CA50，则诊断敏感性提高至89%，但特异性下降至67%。MUC4的曲线下面积为0.916，以>6.7 ng/ml为界，诊断胰腺癌的敏感性为79%，特异性为94%。KL-6的曲线下面积为0.987，以>232 U/ml为界，诊断胰腺癌的敏感性为96%，特异性为94%；以>244 U/ml为界，鉴别诊断PC与CP的敏感性为97%，特异性为91%。KL-6诊断胰腺癌的价值最高。血清CA19-9、CA50、MUC4、KL-6水平与胰腺肿瘤部位、TNM分期及肿瘤可切除性均无显著相关(表2)。

表1 各组患者血清CA19-9、CA50、MUC4与KL-6水平

注：与对照组比较，aP<0.01；与CP组及HR组比较，bP<0.01

表2 血清CA19-9、CA50、MUC4、KL-6水平与胰腺癌病理特征的关系

图1CA19-9(a) 、CA50(b)、MUC4(c)、KL-6(d)的ROC曲线

三、血清KL-6水平与胰腺癌患者预后的关系

本组88.7%的PC患者(63/71)失去了根治性手术的机会，35.2%(25/71)的患者在首次诊断时已有远处转移，其中肝脏是受累最多的部位，占48.0%(12/25)。获得随访的53例PC患者的平均生存期为4.3个月(0.5～14.5个月)，1年生存率为20.7% (11/53)。进展期(Ⅲ期和Ⅳ期)患者的生存期为(3.6±0.6)个月，远短于早期(Ⅰ期和Ⅱ期)患者的(10.2±1.3)个月(P=0.0008)。CA19-9>37 U/ml的PC患者生存期为(6.5±0.9)个月，与CA19-9正常的PC患者(5.1±1.0)个月的生存期无明显统计学差异(P=0.25)。但血清KL-6 >300 U/ml的PC患者的生存期为(4.6±0.7)个月，较KL-6≤300 U/ml患者的(9.3±1.2)个月的生存期显著缩短(P=0.006，图2)。

图2KL-6 >300 U/ml与≤300 U/ml的PC患者的生存期

讨 论

CA19-9是目前临床应用最广泛的胰腺肿瘤指标，但敏感性较差，以CA19-9>37 U/ml鉴别胰腺癌和慢性胰腺炎非常困难[4]。本组CA19-9诊断胰腺癌的特异性和敏感性为70%和71%，CA50的敏感性及特异性分别为63%和94%。

MUC家族可分为两个亚类：分泌型与膜结合型[5]。MUC4和MUC1同属膜结合型，且两者均和胰腺癌关系密切[6]，可作为胰腺癌早期诊断的一个肿瘤指标[7-8]。Kohno等[9]首先报道，KL-6可用作间质性肺炎的血清学指标。现研究证实，壶腹部肿瘤及结直肠肿瘤组织中KL-6高表达，并且与肿瘤的侵袭性和转移生物学行为密切相关；血清KL-6水平升高可用来鉴别诊断胆管细胞癌和肝细胞癌[3]。Kida等[10]报道一例血清KL-6水平升高可能与胰腺癌的发生有关。本组结果显示，以232 U/ml为界，血清KL-6诊断胰腺癌的敏感性与特异性分别为96%和94%。以244 U/ml为界，鉴别诊断胰腺癌与慢性胰腺炎的敏感性与特异性分别为97%和91%，显著高于CA19-9、CA50、MUC4等的诊断价值。而且，血清KL-6≤300 U/ml患者的平均生存期较>300 U/ml的患者显著延长，与患者的预后密切相关，故血清KL-6水平有可能成为胰腺癌早期诊断的标志物。

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[5] Levi E,Klimstra DS,Andea A,et al.MUC1 and MUC2 in pancreatic neoplasia.J Clin Pathol,2004,57:456-462.

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2010-05-27)

(本文编辑：吕芳萍)

DiagnosticanddifferentialvalueofelevatedserumKL-6levelsinpancreaticcancer

ZHAOXiao-jiao,YAOWei-yan,YUANYao-zong.

DepartmentofGastroenterology,RuijinHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200025,China

Correspondingauthor:YUANYao-zong,Email:yyz28@medmail.com.cn

ObjectiveTo determine the serum KL-6 level in patients with pancreatic carcinoma and investigate its diagnostic value.MethodsThe data of 53 pancreatic carcinoma (PC) patients; 68 chronic pancreatitis (CP) patients and 51 patients with high risks of pancreatic cancer (HR) with complete follow-up data were studied, and 50 healthy volunteers were used as controls. ELISA was used to measure the serum levels of KL-6, MUC4, and CA50. Radioimmunoassay methods were used to measure the serum CA19-9 levels. The sensitivity and specificity of KL-6 for the diagnosis of PC were determined, and the relationship between its levels and clinicopathologic parameters, patients′ outcome were analyzed.ResultsThe serum KL-6 levels were (753±548), (135±93), (105±55) and (99±50) U/ml in PC group, CP group, HR group and control group, and the value in PC group was significantly higher than those in other 3 groups (P<0.01). Using >232 U/ml as the cut-off point, the sensitivity and specificity of KL-6 for the diagnosis of PC was 96% and 94%. Using >244 U/ml as the cut-off point, the sensitivity and specificity of KL-6 for the diagnosis of PC was 97% and 91%. The clinical value of KL-6 was higher than those of CA19-9, CA50 and MUC4. The serum level of KL-6 was not associated with clinicopathologic parameters. The median survival of patients with serum level of KL-6 ≤300 U/ml was (9.3±1.2) months, which was significantly longer than that in patients with serum level of KL-6 >300 U/ml [(4.6±0.7) months,P=0.006].ConclusionsKL-6 might be a useful serological marker of pancreatic cancer, and it may play a role in the differential diagnosis between pancreatic cancer and chronic pancreatitis.

Pancreatic neoplasms; MUC1 mucin; Case-control studies; Krebs you den Lundgen-6

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.03.001

200025 上海，上海交通大学附属瑞金医院消化内科(赵晓娇，现工作单位：上海市第九人民医院)

袁耀宗，Email:yyz28@medmail.com.cn