布南色林口腔崩解片的制备及其主药和有关物质的含量测定

邱凯锋，姚少毅，廖华卫

（1.中山大学孙逸仙纪念医院，广州市510120；2.广东药学院中药学院，广州市510006）

布南色林口腔崩解片的制备及其主药和有关物质的含量测定

邱凯锋1＊，姚少毅1，廖华卫2#

（1.中山大学孙逸仙纪念医院，广州市510120；2.广东药学院中药学院，广州市510006）

目的：制备布南色林口腔崩解片并建立其主药与有关物质含量测定方法。方法：以微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠等为辅料制备口腔崩解片，并考察其崩解时间和脆碎度等；采用高效液相色谱法测定主药和有关物质含量，色谱柱为Kromasil C18，流动相为乙腈-甲醇-25 mmol·L－1的磷酸二氢钠溶液（内含25 mmol·L－1庚烷磺酸钠，用磷酸调节pH＝3.0）＝35∶30∶35，检测波长为236 nm。结果：所制崩解片平均崩解时间为10.3 s，平均脆碎度为0.21%。布南色林检测浓度线性范围为0.106 9～0.534 3 μg·μL－1（r＝0.999 9），平均回收率为100.1%，RSD＝0.3%；3批样品中主药的平均标示含量为99.6%（RSD＝0.7%），有关物质的总含量小于0.32%。结论：布南色林口腔崩解片制备工艺合理，可操作性强，定量方法简便、准确、专属性强、精密度好、回收率高。

布南色林口腔崩解片；制备；高效液相色谱法；有关物质；含量测定

布南色林（Blonanserin），化学名为2-（4-乙基-1-哌嗪基）-4-（4-氟苯基）-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶，由日本住友制药株式会社研发，2008年4月首次在日本上市。本品为高度选择性的5-HT2（5-羟色胺Ⅱ）受体和D2（多巴胺Ⅱ）受体拮抗药，对D1和肾上腺素α1、H1组胺受体和M1胆碱受体亲和力较小，临床主要用于治疗非典型性精神病[1，2]。布南色林为难溶性药物，普通口服剂型的生物利用度较低，制成口腔崩解片，不但崩解、溶出迅速、吸收快，能有效提高药物的血药浓度及生物利用度，而且具有方便老年患者、吞咽困难以及饮水受限患者使用的优点，可有效改善患者用药的依从性，方便临床用药，增强临床效果。在本文中，笔者对布南色林口腔崩解片的制备及其有关物质、主药含量的测定方法进行介绍，报道如下。

1 仪器与试药

LC10ATVP型高效液相色谱仪（日本岛津公司）；ZP-30单冲压片机（北京国药龙立制药机械有限公司）。

布南色林原料药及对照品（广东药学院，批号：100501，纯度：＞99.5%）；布南色林口腔崩解片（广东药学院提供，批号：100601、100602、100603，规格：每片4 mg，理论片重：100 mg）；试药均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 处方与制备

2.1.1 处方。布南色林4 g，乳糖45 g，微晶纤维素30 g，甘露醇12 g，羧甲基淀粉钠5 g，硬脂酸镁0.2 g，3%羟丙基甲基纤维素的70%乙醇溶液13 g，制成1 000片。

2.1.2 工艺筛选指标的测定。（1）崩解时间和脆碎度。参照2005年版《中国药典》二部附录关于片剂崩解度的测定项目[3]，在（37±1）℃、1 000 mL水中测定崩解片的崩解时间。参照脆碎度检查法[3]测定脆碎度。（2）润湿时间。在直径为6 cm的培养皿中，加水5 mL，加入本品1片，记录片剂表面完全润湿所需的时间。（3）混悬稳定性。取本品1片，置于20℃、50 mL水中，搅拌至溶解，分别于即时和5 min后在236 nm波长处测定吸光度。两者吸光度差值越小，表明混悬液沉降速度越慢，混悬液的颗粒越小，崩解的口感越好。

2.1.3 制备。称取布南色林，粉碎，依次加入处方量的乳糖、微晶纤维素混匀，以3%羟丙基甲基纤维素的70%乙醇溶液作为黏合剂制软材，过30目筛制粒，60℃干燥后过24目筛整粒，加入羧甲基淀粉钠作为外崩解剂、硬脂酸镁作为润滑剂后压片即得，片重100 mg，硬度5.5～7.0 kg，连续试制3批。制备的布南色林分散片，测得平均崩解时间为10.3 s，平均脆碎度为0.21%，平均润湿时间为17.6 s，平均吸光度差值（混悬稳定性）是0.001 2。

2.2 含量测定方法

2.2.1 色谱条件及系统适用性试验。色谱柱：Waters Xterra RP18（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相：乙腈-甲醇-25 mmol·L－1的磷酸二氢钠溶液（内含25 mmol·L－1庚烷磺酸钠，用磷酸调节pH至3.0）＝35∶30∶35；流速：1 mL·min－1；检测波长：236 nm；柱温：30 ℃；进样量：10 μL。在此条件下，取“2.2.2”～“2.2.4”项下3种溶液进样分析，结果供试品中布南色林峰能达到基线分离，理论板数按布南色林峰计应不低于3 000，详见图1。

图1 高效液相色谱图A.对照品；B.供试品；C.空白供试品；D.酸破坏样品；E.碱破坏样品；F.强光破坏样品；G.氧化破坏样品；H.高温破坏样品；1.布南色林Fig 1 HPLC chromatograms A.reference substance；B.sample；C.blank sample；D.samples destroyed by acid；E.samples destroyed by alkali；F.samples destroyed by highlight；G.samples destroyed by oxidation；H.samples destroyed by high-temperature；1.blonanserin

2.2.2 对照品溶液的制备。精密称取布南色林对照品21.37 mg，加甲醇溶解，并定容至100 mL容量瓶中，得浓度为0.213 7 mg·mL－1的布南色林对照品贮备液。精密移取1 mL布南色林对照品贮备液置于10 mL容量瓶中，得到浓度为0.021 37 mg·mL－1的对照品溶液。

2.2.3 供试品溶液的制备。取布南色林口腔崩解片20片，研细，精密称取适量（约相当于布南色林10 mg），置于50 mL容量瓶中，加甲醇充分溶解并定容至刻度，摇匀，滤过，即得供试品贮备液，作为有关物质测定用供试品溶液。精密移取供试品溶液1 mL，加甲醇稀释并定容至100 mL的容量瓶中，即得有关物质测定的对照溶液。精密量取供试品贮备液1 mL置于10 mL容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，即得含量测定用供试品溶液。

2.2.4 空白供试品溶液的制备。取处方比例辅料，按布南色林片制备工艺制得空白片，再按“2.2.3”项下制备方法制得空白供试品溶液。

2.2.5 干扰试验。取对照品溶液、供试品溶液、空白供试品溶液各10 μL，分别注入液相色谱仪，结果，供试品色谱在与对照品色谱相应位置上，有一相同的色谱峰，而空白供试品溶液在此保留时间内无干扰，可达基线分离。

2.2.6 有关物质专属性试验。取布南色林口腔崩解片研细粉末共5份，每份约相当于布南色林10 mg，分别置于50 mL容量瓶中，加20 mL甲醇溶解。取3份分别加入0.5 mol·L－1盐酸、0.5 mol·L－1NaOH溶液各5 mL和10%过氧化氢溶液1mL，置于水浴加热10 min；第4份置于105℃烘箱中10 h；第5份置于光照强度（（4.5×103±500）lx）条件下光照5 d。将各破坏条件下的溶液调pH至中性，用甲醇定容，摇匀，作为各破坏方法下的有关物质供试品溶液。精密量取各有关物质的供试品溶液20 μL，分别进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。结果，主峰和降解产物能达到基线分离，分离度符合要求，空白溶剂对主峰和降解产物测定无干扰，表明此方法专属性强。色谱详见图1。

2.2.7 线性关系考察。精密量取对照品溶液5、10、15、20、25 μL，注入液相色谱仪，按“2.2.1”项下色谱条件测定布南色林峰面积，以布南色林浓度（c）为横坐标，峰面积（A）为纵坐标，进行线性回归，得回归方程A＝14 793 899.2c－15 475.9（r＝0.999 9）。结果表明，布南色林检测浓度的线性范围为0.106 9～0.534 3 μg·μL－1。

2.2.8 精密度试验。取样品（批号：100601），制备成供试品溶液后进样测定6次。结果，布南色林峰面积的RSD＝0.7%，表明精密度良好。

2.2.9 稳定性试验。取“2.2.3”项下供试品溶液，分别放置0、2、4、8、12、24 h后进样测定。结果布南色林峰面积的RSD＝0.4%（n＝6），表明供试品溶液在24 h内测定基本稳定。

2.2.10 重复性试验。取样品（批号：100602）6份，精密称定，按“2.2.3”项下方法制成供试品溶液，进样测定。结果布南色林片平均标示量为99.31%，RSD＝0.5%。

2.2.11 定量限测定。取布南色林对照品溶液稀释至信噪比为10∶1时的相应浓度，得定量限为2 ng。

2.2.12 加样回收率试验。精密称定布南色林口腔崩解片（批号：100603）粉末适量（相当于布南色林5 mg），分别置于50 mL容量瓶中。再精密量取布南色林对照品贮备液（1.010 mg·mL－1）5 mL分别加至上述50 mL容量瓶中，加甲醇适量，超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过。精密量取续滤液1 mL，置于10 mL容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，即得供试品溶液。按“2.2.1”项下色谱条件，测定布南色林的峰面积，计算得平均回收率是100.1%，RSD＝0.3%，详见表1。

2.2.13 样品中主药及有关物质含量测定。取布南色林口腔崩解片，研细，精密称取适量（约相当于布南色林10 mg），置于50 mL容量瓶中，加甲醇充分溶解并定容至刻度，摇匀，滤过，即得供试品贮备液，作为有关物质测定用供试品溶液。精密移取供试品溶液1 mL，加甲醇稀释并定容至100 mL的容量瓶中，即得有关物质测定的对照溶液。精密量取供试品贮备液1 mL置于10 mL容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，即得含量测定用供试品溶液。按“2.2.1”项下色谱条件测定布南色林峰面积，计算布南色林片中布南色林的含量。结果，3批样品中主药的平均含量（标示含量）为99.6%，RSD＝0.7%；3批样品中的有关物质的总含量分别为0.32%、0.29%、0.31%，单个杂质均小于0.1%，总杂质均小于1.0%。

表1 回收率试验结果Tab 1 Results of recovery test

3 讨论

布南色林是一种呈碱性的有机化合物，难溶于甲醇、乙醇、水。笔者根据其特性，加入离子对试剂磷酸二氢钠与庚烷磺酸钠后，与布南色林形成中性的分子态物质，大大增强了布南色林的保留能力，所得峰形较好，可获得较高的理论板数，拖尾因子值也达到要求。在制备供试品溶液时应注意，由于布南色林难溶于甲醇，所以应将其研成粉末，超声溶解。为防止色谱峰拖尾，本文加入磷酸调节pH为3，结果所得峰形良好，系统适用性符合方法学验证的要求。

有关物质是指药品除主成分外的杂质，可能系合成过程中带入的起始原料、中间体、副反应产物、试剂、分解物、聚合体、异构体，也可能是制剂生产过程或在贮藏、运输、使用过程中产生的降解产物等。有关物质研究是药物质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药物纯度的直接指标。由于有关物质的含量较少，所以选择专属性强、灵敏度高、重复性好的检测方法至关重要。本研究建立的有关物质及含量测定方法，经方法学验证结果满意，此方法简便、准确、专属性强、精密度好、回收率高，为布南色林口腔崩解片的质量评价以及稳定性试验提供了可靠的方法。

[1] 王俊芳，王小妹，王哲烽，等.布南色林的合成[J].中国医药工业杂志，2009，40（4）：247.

[2] 王晓洁，朱忠华.抗精神分裂症药布南色林的合成[J].科教文汇，2007，12（4）：219.

[3] 国家药典委员会编.中华人民共和国药典（二部）[S].2005年版.北京：化学工业出版社，2005：附录83、89.

Preparation of Blonanserin Orally Disintegrating Tablets and Content Determination of Main Component and Its Related Substances

QIU Kai-feng，YAO Shao-yi（Sun Yat-sen Memorial Hospital，Sun Yat-sen University，Guangzhou 510120，China）
LIAO Hua-wei（School of Traditional Chinese Medicine，Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China）

OBJECTIVE：To prepare Blonanserin orally disintegrating tablets，and to establish a method for the content determination of main component and its related substances.METHODS：The orally disintegrating tablet was prepared with microcrystalline cellulose，lactose，and sodium carboxymethyl starch as excipients.The disintegrating time and friability of orally disintegrating tablets were investigated.The contents of main component and its related substance were determined by HPLC.The determination was performed on Kromasil C18column using acetonitrile-methanol-25 mmol·L－1monosodium phosphate solution（containing 25 mmol·L－1sodium heptanesulfonate，pH adjusted to 3.0 by phosphate acid）＝35∶30∶35 as mobile phase at detection wavelength of 236 nm.RESULTS：The average disintegrating time of prepared disintegrating tablet was 10.3 s，and average friability was 0.21%.The linear range of blonanserin was 0.106 9～0.534 3 μg·μL－1（r＝0.999 9）with an average recovery of 100.1%（RSD＝0.3%）.The average labelled amount of main components in 3 batches of samples was 99.6%（RSD＝0.7%）.The total content of related substance was lower than 0.32%.CONCLUSION：The preparation technology is reasonable and easy to operate.The quantitative method is simple，accurate，specific and precise with high recovery rate.

Blonanserin orally disintegrating tablets；Preparation；HPLC；Related substances；Content determination

R971+.4；R943；R927.2

A

1001-0408（2011）17-1592-03

2010-06-16

2010-08-17）