1，4-二氯酞嗪合成工艺研究

王盟盟，曹运华，王彩凤，季聪慧，朱 楠，杨志敏，宣红霞，于 洁，刘宏民，张秋荣

郑州大学药学院，河南郑州 450001

1，4-二氯酞嗪合成工艺研究

王盟盟，曹运华，王彩凤，季聪慧，朱 楠，杨志敏，宣红霞，于 洁，刘宏民，张秋荣

郑州大学药学院，河南郑州 450001

目的：优化1，4-二氯酞嗪的合成工艺，提高反应收率。方法：以邻苯二甲酸酐为原料，经缩合和氯代反应合成目标化合物。结果：改进了合成工艺，总收率提高到85.0%。合成的化合物结构均经HRMS和1H-NMR确证。结论：改进后的合成工艺，操作简化，产品质量提高，成本降低，该工艺切实可行，适合工业化生产。

1，4-二氯酞嗪；合成；缩合反应；氯代反应

1，4-二氯酞嗪是制备化学药物的关键中间体。酞嗪类化合物具有降压、抗惊厥、杀虫、抗肿瘤等生物活性[1-2]，近年来对其抗肿瘤作用机制研究发现其还具有新的作用靶点，即新型的选择性血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸激酶是最常见的生长因子受体，通过阻断酪氨酸激酶可破坏肿瘤细胞的信号传递，有效地抑制血管内皮生长因子受体家族成员、血小板衍生生长因子受体，从而达到调控血管和淋巴管的生成，抑制肿瘤细胞的增殖，如PTK787（Vatalanib）是由诺华（Novartis）和先灵（Schering AG）两家制药公司合作开发的口服酪氨酸激酶抑制剂[3-4]，分子结构中含有酞嗪环，临床试验显示其具有良好的抗肿瘤活性和耐受性，因此研究与开发1，4-二氯酞嗪的工艺是合成酞嗪类化合物的重要环节。笔者在参考相关文献合成路线的基础上，对其合成工艺进行改进（图1），优化了反应条件，收率得到提高的同时，也降低了生产成本。

1 仪器与试剂

Bruker DPX-400型超导核磁共振仪，Micromass Q-TOF Micro TM高分辨质谱仪，X5型显微数字熔点仪（温度未经校正）。邻苯二甲酸酐、80%水合肼、冰醋酸、三氯氧磷均为市售分析纯试剂。

图1 1，4-二氯酞嗪的合成路线

2 方法与结果

2.1 2，3-二氢酞嗪-1，4-二酮（2）的制备

在 100 ml三颈瓶中加入 5.92 g（0.04 mol）化合物（1）和22 ml冰醋酸，慢慢滴入水合肼 2.8 ml（0.044 mol），加热回流4 h，将反应液冷至室温，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥得白色固体（2）6.13 g，收率为 94.6%，1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：11.5（br，2H），8.08～8.15（m，2H），7.80～7.95（m，2H）。

2.2 1，4-二氯酞嗪（3）的制备

取 3.24 g（0.02 mol）化合物（2）和 30 ml（0.610 mol）三氯氧磷加入100 ml三颈瓶中，升温至110℃，反应3 h，将反应液冷却缓慢加入到冰水中，边滴加边搅拌，析出固体，抽滤，冰水洗至中性，经四氢呋喃重结晶得白色固体（3）3.56 g，收率为 89.9%，mp.161.0～163.0℃，1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.35～8.31（m，2H），8.12～8.07（m，2H）；HRMS：Calcd for C8H5Cl2N2198.983 0[M+1]+，Found 198.983 6。

3 讨论

1，4-二氯酞嗪的制备方法是以邻苯二甲酸酐为原料，在冰醋酸作用下与水合肼反应生成2，3-二氢酞嗪1，4-二酮，再进一步与氯化剂反应生成目标化合物。第一步的缩合反应通过改变投料比，收率（94.6%）比文献[5]报道的收率（77%）提高了17.6%，简化了操作步骤，与文献 [6]报道的收率（95%）相近。第二步的氯代反应收率较低，文献报道有三种方法：①PCl5为氯化剂，在氮气保护下熔融反应7 h，收率60%[6]；②在氮气保护下，三氯氧磷为氯化剂，加少量二甲基甲酰胺催化，硅胶柱色谱分离纯化，收率49%[7]；③POCl3和PCl5为混合氯化剂，收率78%[8]。前两种方法需要氮气保护，收率较低，且第一种方法的反应时间长达7 h，而且在高温条件下反应，能耗高，污染大；第二种方法使用柱色谱分离不适宜工业化大生产；第三种方法用POCl3和PCl5为混合氯化剂，对设备有较强腐蚀作用，三废处理成本较高。

通过多次实验探索，笔者发现以三氯氧磷为氯化剂兼溶剂可以简化工艺，但其用量直接影响反应的收率和产品质量。经过对其工艺条件的优化，2，3-二氢酞嗪-1，4-二酮与三氯氧磷摩尔比为1∶20，110℃加热反应1 h，通过简单的后处理得1，4-二氯酞嗪，所得产品色泽好，纯度高，减少了三氯氧磷的用量，反应时间缩短了6 h，大大节约了能源，此步反应的收率达到89.9%，比文献报道的都高，降低了生产成本，提高了市场竞争力。

总之，改进后的合成工艺，以邻苯二甲酸酐为原料，与水合肼缩合制得2，3-二氢酞嗪-1，4-二酮，再以三氯氧磷为氯化剂兼作溶剂反应得到中间体1，4-二氯酞嗪，总收率为85.0%，工艺操作简化，产品质量好，该工艺适合工业化大生产。

[1]Matthew A J D,Eugene L P C,Reeti K R,et al.Arylphthalazines as potentandorallybioavailableinhibitors of VEGFR-2[J].Bioorg Med Chem,2009,17:731-740.

[2]胡方中,母昭德,杨华铮,等.新型1-芳氧基-4-氯酞嗪的合成及除草活性[J].应用化学,2006,23(3):256-259.

[3]陆鹏,李增.新靶点抗肿瘤药物研究进展[J].现代医药卫生,2010,26(5):732-734.

[4]唐海涛,陈国广,方正,等.多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展[J].中国新药杂志,2009,18(6):502-506.

[5]李学华,涂光忠,安东各.2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮的微波合成[J].合成化学,2005,13(2):204-205.

[6]林国强,刘汉泉,杨细文.高分子固载化的辛可宁类生物碱配体、合成方法及其用途[P].2003-9-12.

[7]Dai M,He F,Jain R K,et al.Organic compounds and their uses[P].2008-09-18.

[8]Willi A,Youssef L B,Raj K C,et al.Syntheses and crystal structures of the cinchona alkaloid derivatives used as ligands in the osmium-catalyzed asymmetric dihydroxylation of olefins[J].J Org Chem,1993,58:844-849.

Study on synthesis of 1,4-dichlorophthalazine

WANG Mengmeng,CAO Yunhua,WANG Caifeng,JI Conghui,ZHU Nan,YANG Zhimin,Xuan Hongxia,YU Jie,LIU Hongmin,ZHANG Qiurong
Pharmaceutical Sciences of Zhengzhou University,He'nan Province,Zhengzhou 450001,China

Objective:To optimize synthetic process of 1,4-dichlorophthalazine and to increase the yield.Methods:The target compound was synthesized from phthalic anhydride by condensation and chlorination reaction.Results:The synthetic process was improved,and the overall yield was increased to 85.0%.The structure of the synthetic compound was identified by HRMS and1H-NMR.Conclusion:After the improvement synthesis process,the operation is simplified,the product quality is enhanced and the cost is decreased,the improvement synthesis process is feasible and practicable to the industrialization production.

1,4-dichlorophthalazine;Synthesis;Condensation;Chlorination

R914.5

A

1673-7210（2011）10（b）-055-02

郑州大学大学生创新性实验计划项目基金资助（项目编号：101045903）。

王盟盟（1989-），女，汉族，河南郑州人，2008级药学本科生。[通讯作者]张秋荣（1965-），女，汉族，河南焦作人，副教授，硕士生导师，主要从事药物研究与开发。

2011-04-26）