钟情“端粒”科研，探究生命“长度”——访中国人民解放军309医院管静芝博士

文图/《中国医药导报》记者 刘志学

钟情“端粒”科研，探究生命“长度”
——访中国人民解放军309医院管静芝博士

文图/《中国医药导报》记者 刘志学

在浩渺的宇宙中，存在着人类这群神奇的生命，并主宰着这个世界。然而，在天地之间，在自然界之中，我们的生命、我们的身体究竟存在着多少奥秘？我们在诞生、存在与消亡之间，其生命究竟存在着多少密码，还有多少困惑我们的未知空间未被启开？千百年来，这些困扰一代代人的种种疑问，即使在医学科学高度发展的今天，也依然有许多悬而未解的问题，等待科学家去一一破解。

在中国人民解放军309医院，就有一位睿智、聪慧的女博士，近些年来锲而不舍地探寻着医学学科一个尖端的问题——关于 “端粒”与生命的关系。2011年9月8日，仲秋的阳光普照着安静的大地、普照着人间。记者如约来到依山傍水、环翠拥围的解放军309医院管静芝博士的办公室，就她的学术研究等话题，神聊了一下午。

端粒，生命的春秋时钟

在管静芝的办公室落座后，品着她沏上的一杯清香扑鼻的绿茶，记者开始倾听管静芝博士关于“端粒”这两个字的“科普”介绍。

管静芝首先介绍说，“端粒（Telomeres）”，是人体染色体末端的DNA重复序列，是真核染色体两臂末端由特定的DNA重复序列构成的结构；它使正常染色体端部间不发生融合，保证每条染色体的完整性。早在20世纪30年代，遗传学家Muller和McClintock便发现了端粒的存在，并提出了端粒（Telomere）的概念。然而，对于端粒的深入研究却开始于20世纪70年代后期。 端粒酶（Telomerase）发现于 1985年，最先是由科学家在四膜虫细胞核提取物中首先发现并纯化，随后在尖毛虫（Oxytricah）、游仆虫（Euplotes）及人的Hela（海拉）细胞等细胞中被证实的。

管静芝进一步介绍说，大多数事实证明，端粒、端粒酶与细胞的寿命直接相关，且端粒酶的激活和表达程度与肿瘤的发生、发展也有十分密切的关系。因此，如何合理地控制端粒的长度，控制端粒酶的激活和抑制，以达到延缓衰老和防癌、治癌的目的，一直被医学界认为是一项意义深远的、富有挑战性的工作。

为了便于记者的理解，管静芝形象地说：“科学家们发现，人和一些动物的细胞的染色体的两端有一个帽子状的东西，这就是我们所说的‘端粒’了。由于端粒是线状染色体末端的一种特殊结构，在正常人体细胞中，可随着细胞分裂而逐渐缩短。端粒实际上就是一种DNA片段，由特殊的碱基序列构成。端粒的作用是保护染色体，由端粒酶来启动、制造和维持其功能的。最有意义的是，端粒的长度决定着生物的寿命——端粒越短，生物的寿命就越短。而且，如果把端粒比作一件绒线衫袖口脱落的线段的话，绒线衫就像是结构严密的DNA，而排在线上的DNA决定人体性状。它们决定人头发的直与曲，眼睛的蓝与黑，人的高与矮等等，甚至性格的暴躁与温和。因此，西班牙马德里国立癌症研究中心的玛莉亚·比拉斯科博士甚至提出了一种‘科学算命’的方法：即通过提取血液中的细胞，测试细胞中端粒的长度，来推断一个人的寿命究竟有多长……”

老化，生命的不二归途

“事实上，关于端粒的研究，从发现它的存在到现在，充其量也才七八十年。因此，这依然是一个年轻的学科，依然有太多的奥秘未被揭开，比如说端粒与生物机体老化的关系……”管静芝坐在办公桌前，一只手抚摸着案上的鼠标，时不时看一眼她开着的笔记本电脑，淡定而又沉稳地继续着她的话题，“我已经从事临床和研究工作14年了。这么多年来，一直搞着动脉硬化与肿瘤发生学方面的研究。主要精力放在了实体瘤的综合治疗方面，在肿瘤免疫及基因治疗方面，取得了一些经验。”

谈到这里，管静芝话锋一转说道：“每天接触肿瘤病人，实际上心理上的感受是很悲凉的。看着一个个曾经旺盛过的生命，在不可抗拒的自然规律中一天天走向衰老、走向衰亡，直至最终凋零，这是所有生命不可逆转的归途。作为一名医生，时常面对生命的逝去，因束手无策而惆怅。于是，生命为什么会衰老，生命的衰老和凋亡有没有规律可循；如果有，那么它有没有可以让人知晓、甚至掌控的标志？带着这些问题，在研究肿瘤发生学的过程中，我注意到了‘端粒’这个‘生命时钟’……”

管静芝继续说，1999年，她在日本弘前大学做访问学者，参与了病房所有患者的医疗巡诊和病例讨论，并进行了过氧化低密度脂蛋白和动脉硬化关系方面的研究。

2000年4月至2005年3月，她再次赴日本弘前大学医学部研究生院求学，获得医学博士学位。在这期间，她在参与病房所有患者的医疗巡诊和病例讨论的同时，还进行了糖尿病患者的氧化固醇与胆固醇逆转录系统关系的课题研究；同时，除了病房日常临床方面的研修学习外，还进行了糖尿病与消化酶纯度的相关性的博士后研究。

在日本九州大学，管静芝终于走进了“端粒研究”这个神奇的医学科学领域。2005年4月至2007年7月，管静芝在日本九州大学开始了代谢性疾病与相关染色体端粒及端粒酶变化关系的博士后研究，直至2007年8月学成归国。回国后，她在兢兢业业地做好日常工作的同时，依然把精力和研究重点聚焦在“端粒”这个“靶标”上。在此期间，她选定的研究方向除“膜蛋白ABCA1与肿瘤耐药的关系”、“胆固醇逆转运与生活习惯病”之外，就是“端粒，端粒酶与年龄相关的疾病”和“端粒酶抑制剂对肿瘤干细胞的影响”。

在“端粒，端粒酶与年龄相关的疾病”的研究领域，通过大量的研究，管静芝发现了不同年龄相关疾病的端粒分布特点，她着手准备制备我们国家不同年龄段端粒长度及分布的数据库，包括正常人及年龄相关的疾病的患者。她试图经过努力，达到早期监测，早期治疗干涉，甚至某一方面异病同治的效果。

而在 “端粒酶抑制剂对肿瘤干细胞的影响”研究中，管静芝发现：端粒酶可以通过自身模板进行复制来延长端粒长度的缩短。某些细胞在某种特定情况下端粒酶活性被激活，端粒长度则不再缩短，从而保持恒定，因而得以永生，但最终演变为肿瘤细胞。

她还发现，以往对端粒的研究集中在肿瘤细胞上，但对于肿瘤干细胞的端粒特点却罕有报道。他们的课题旨在研究不同部位的肿瘤干细胞端粒及端粒酶如何变化，端粒酶抑制剂对其影响如何，有无其他可能影响端粒酶活性的药物，包括中药、激素等等。如能发现端粒酶抑制剂对肿瘤干细胞端粒的调控机制，可以从另一方面控制肿瘤细胞生长而达到治疗肿瘤的目的。

测量，生命的实时步履

实际上，在日本期间，管静芝于2004年就参加了“激素对端粒的影响”的研究；2005年，她又作为课题组第三责任人，参与了日本教育部自然科学基金项目合作研究“端粒与压力”的科学探寻。由于在端粒相关研究方面的突出成就，2006年，管静芝又作为课题组第一责任人，主持了日本国际研究助成基金项目“端粒与代谢性疾病”的研究；2010年，管静芝又主持完成了“阿尔茨海默病患者体内氧化压力与端粒甲基化分布关系的研究”项目。

在获得这些丰硕的研究成果后，管静芝又有了新的发现，她对记者介绍说：“端粒之所以被称之为 ‘生物钟’，是因为它与人的机体老化存在着密切关系。在此前的医学实践中，我注意到目前学界对其研究很多局限于端粒平均长度的测量上；短的端粒中几百个碱基对的脱落也许不会造成整体细胞群平均端粒长度统计学上的差异，但却对染色体稳定性影响很大；在生命过程中，机体内端粒的缩短是个漫长的过程，在研究环节，则需要很长的观察期。因此，这些因素都可以导致端粒平均长度测量不能客观、即时反映机体老化的进程。所以，我逐渐意识到，如何客观‘实时’评估细胞的老化进程，目前还没有很好的方法，那么，对它的研究就显得尤为迫切与必要……”

就在记者采访她之前不久，管静芝成功申报了端粒相关的国家自然科学基金面上项目。据管静芝介绍，这项研究计划从2012年开始、至2015年结题，将历时4年之久。她将作为主持人，带领课题组的同仁们，围绕她的新发现，继续去揭秘端粒这一生命密码。

在提及她正全力进行的新研究课题时，管静芝介绍说：“机体老化与众多疾病的发生、发展关系密切，明确判断机体老化进程有助于疾病的早防早治。而端粒的变化是老化过程中的重要分子事件。如何通过端粒相关的变化‘实时’反映老化进程还未解决。以前的研究提示：传统的端粒平均长度的测量不能很好反映老化程度。本研究将从 ‘实时’监测基因老化的新视点，通过对端粒相关参数的分析，建立客观评价基因老化进程的方法体系，获得敏感、迅速、客观反映基因老化的新指标；及早提示患者的病情变化，也为亚健康人群的早期干预提供实验依据……”

众所周知，国家自然科学基金项目，是根据国家发展科学技术的方针、政策和规划，以及科学技术的发展方向，面向全国资助基础研究和应用研究的专项基金；而且，其基金主要来自国家财政拨款。因此，凡是能够申请通过，并获得这个基金支持范畴的，一定是居于重大学科前沿，并属于国家重要战略需求，应对未来挑战，且具有基础性、战略性、前瞻性的优先发展领域。所以，从学科的角度，管静芝详细对记者说明了这个新研究课题的主要特色和具有创新优势的内涵——

首先是因为对临床病例进行染色体外端粒结构的分析，目前国内外罕有报道。他们将采用追踪染色体外的端粒相关结构，“实时”捕捉老化过程的方法，从体内到体外，从分子、细胞、组织和动物整体水平等多方面探讨染色体外端粒结构与基因老化的关系，以期对患者临床治疗与生活方面起到早期指导作用。

其次是快速、“实时”地从基因水平捕捉老龄化的进展。以独特的视角，通过端粒相关参数的变化与临床指标检测值间的相关性分析，了解体内的健康状态，从早期干涉、预防基因衰老的角度对患者进行更有效的 “量身定做”的生活指导。

其三是进行southern-blot分析时，他们制作了500个碱基对的端粒探针，而未采用传统的寡核苷酸探针；这样一来，即使是少量的DNA也能得到足够的信号，大大提高检出的敏感性。这也是他们自己独特的方法。

最后是：到目前为止，如果单纯通过测量端粒长度的变化来预测老化，至少需要10年以上的观察期，不方便临床观察运用。他们加入端粒相关的参数进行综合研究，提高了基因老化检测的敏感性与及时性，以期达到在短期内“实时”把握基因老化状态的目的。

介绍完这些内容之后，管静芝博士说：“我刚才说了，端粒的长度决定着生物的寿命。所以，我很庆幸能够参与并主导这样一项对解读生命密码有着重要意义的研究，我一直为此而幸福和骄傲……”

进取，生命的存在价值

在采访中记者还了解到，管静芝的家族是山西的一个医学世家。如今，在管姓的家族里已有几十位医生，他的父亲、哥哥、嫂子也都是医生。然而管静芝说，其实当初她的理想，是当一个著书立说的作家，而不是当一名医生。

当年高考时，从小被医学熏陶着的她，却想逃离“医学”这个行当。高考结束后填报志愿时，她报的是中国政法大学，一心想当作家，写小说、写诗歌。如今，作家没当成，却依然保留着当年的爱好——这么多年来，她一直坚持写日记。

管静芝说：“我父亲对病人很温和，对子女却很严厉。当年我自作主张填报了中国政法大学的志愿之后，我父亲说，‘写文章，那不是饭碗儿，不是一门安身立命的技术’，于是，很‘官僚’地给我改了两次志愿，非要我学医不可。结果，最终被山西医科大学临床医学专业录取了……”

也许冥冥之中，管静芝必须得回归“祖业”吧。她在山西医科大学毕业后，因成绩优异，被留在附属医院神经内科工作，接着完成了硕士学业，随后负笈东瀛，游学十余载，归国后，携笔从戎，做了名军医，直到今天。

在采访中，管静芝无意中提到在日本做“血液、肝脏微粒体氧化固醇浓度”测定时，她和同仁相互抽取自己的血作为实验标本的一件往事。对此，她轻描淡写地说：“抽那些血，不过是一顿饭的代价而已。搞研究，抽自己的血做实验，我觉得实在是太平常的事儿了。”

从这些年管静芝取得的科研成就来看，她无疑是聪慧的，认识她、了解她的人都说：“她的聪慧与她的善良相得益彰，因此患者才信赖她、依靠她。”

记者刚刚赶到309医院时，看到她站在病房走廊里，正在耐心地劝慰着一个须发皆白、但一脸病容的老人，看样子老人是遇到了什么问题，很烦躁地、含混不清地吵吵着，但管静芝一直一脸微笑地搀扶着他、跟他说话；也就十来分钟的时间，那位老人就被她的真诚和耐心融化了焦躁的情绪，脸上露出了笑容，不住地向她道谢……

采访时，记者在管静芝的办公室里无意中看到一位患者写来的感谢信：“我在多家医院确诊肿瘤广泛转移后失去了信心，我哭了。她 （管静芝——记者注）仔细看病历和CT片后，制定了化疗方案，两次化疗，锁骨淋巴结明显缩小，我笑了。我到过多家医院，她是我遇到的最好的大夫，我从心里感激她……”

采访快要结束时，管静芝提及了生命的脆弱和无奈。她说：“从事肿瘤医学，每天面对的大都是老人。从医这么多年来，究竟送走了多少病人，我也记不住了。面对一个个生命或安详、或痛苦地逝去，我渐渐少了很多欲望，与日俱增的，是对生命的敬畏。我只想开开心心地度过每一天。同时我还觉得，面对疾病，医生需要懂得的东西太多了。每一名医生都应该利用一切时间，学习更多的知识，去尽可能地挽救更多的病人。”

一下午的时间里，管静芝反复重复的一句话是：“医生要不断地学习，我们懂得的知识太少了，不知道的东西太多了。不断地进取，一直在医学科研的道路上往前走，才是生命存续的真正价值……”

专家简介

管静芝，女，山西人。1991年加入中国共产党，1993年7月毕业于山西医科大学，同年参加工作。2004年3月，在日本获得医学博士学位，后在日本九州大学从事博士后研究工作。主要从事代谢性疾病的胆固醇逆转运调控，膜蛋白ABCA1与肿瘤耐药，端粒与代谢性疾病等。在日本留学期间，除了做相关的研究外，还积极参与弘前大学和九州大学附属医院的临床工作，包括病房查房与病例讨论。2007年8月入伍，现技术八级。第四军医大学、军医进修学院、山西医科大学硕士生导师。日本老年病学会、日本动脉硬化学会、美国糖尿病ADA学会会员；全军第九届医学科委会专业委员会营养医学专业委员会委员、中华中医药学会肿瘤分会委员、全军结直肠病学专业委员会大肠癌学组委员。被聘为《中国神经再生研究 （英文版）》（NRR）,Cancer letter与《肿瘤研究与临床》等杂志的审稿专家。从事神经内分泌及肿瘤专业17年，擅长脑脊髓血管病、炎症、变性病等神经系统疾病及高脂血症的诊断和治疗。对实体瘤，包括肺癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、肾癌和生殖系统肿瘤，特别在消化系统肿瘤的综合治疗方面积累了丰富的经验，尤其在生物治疗与免疫治疗方面有独到的见解。发表论著36篇，其中SCI论文17篇。获军队医疗成果三等奖1项；获得2012年国家自然科学基金面上项目一项。1997年、2008年被医院评为优秀共产党员。