同步脑电-功能磁共振成像技术对儿童失神性癫痫的研究

张 浩， 钱志余， 卢光明 ， 张志强， 王正阁，田 蕾， 钟 元， 袁翠平， 焦 青

1.南京航空航天大学自动化学院生物医学工程系，南京 210016；

2.南京军区南京总医院医学影像科，南京 210002；

3.南京军区南京总医院神经外科，南京 210002

同步脑电-功能磁共振成像技术对儿童失神性癫痫的研究

张 浩1,2， 钱志余1， 卢光明1,2， 张志强2， 王正阁2，田 蕾3， 钟 元1， 袁翠平2， 焦 青2

1.南京航空航天大学自动化学院生物医学工程系，南京 210016；

2.南京军区南京总医院医学影像科，南京 210002；

3.南京军区南京总医院神经外科，南京 210002

儿童失神癫痫是一类常见的原发全面性癫痫，表现为无抽搐性的阵发性意识丧失，以及3 Hz左右的头皮脑电全面慢波发放。应用同步记录头皮脑电与功能磁共振 (simultaneous electroencephalography-functional magnetic resonance imaging,EEG-fMRI)技术，可以同时从血氧代谢和脑电生理角度对癫痫活动的空间特征进行观察。本研究采用EEG-fMRI技术对3例儿童失神癫痫进行研究，针对特征性的3 Hz失神癫痫波进行功率谱相关设计，发现双侧丘脑呈现出显著的激活信号，而双侧顶下小叶、后扣带回、前扣带回、角回、颞中回等默认网络区域呈现出显著的负激活。结果提示丘脑可能是失神性癫痫活动的起源区，而广泛的皮层功能抑制则可能是失神性癫痫意识丧失的神经病理生理基础。

脑电联合功能磁共振技术；儿童失神癫痫；丘脑；棘慢波全面发放

引 言

癫痫是一种神经元放电的兴奋性和同步性异常造成的暂时性中枢神经系统功能异常的神经疾患，失神癫痫是一种头皮脑电呈现典型的3 Hz左右异常棘慢波发放 (generalized spike and slow-wave discharges,GSWD)、同时伴有短暂意识丧失的癫痫类型。目前治疗癫痫的方法主要是外科手术和药物控制。外科手术要求必须准确定位癫痫灶，然而不是所有类型的癫痫都可以从常规的影像学检查中找到病灶，如失神癫痫等。应用目前的影像学诊断技术，如MRI(magnetic resonance imaging)，CT(computer tomography),PET(positron emission tomography)，SPECT(single photon emission computer tomography)以及头皮EEG(electroencephalography)、皮层EEG技术等，都无法找到明确的病灶。

从动物模型实验中可以发现，血氧依赖水平 (blood oxygen level dependent,BOLD)的增加可表明神经元突触活动的增加。已有研究表明大脑血流的改变会引起局部脑区脱氧血红蛋白浓度的改变，同时血管容积及氧摄取量也会发生改变，BOLD-fMRI信号正是通过测量脑内脱氧血红蛋白浓度的改变来反映人脑活动的技术[1]。BOLD-fMRI拥有很高的空间分辨率，但时间分辨率过低，最初期的癫痫样放电经神经元传递会迅速传播到其它脑区，因此它无法分辨BOLD信号的改变是痫样放电引起的还是痫样放电传播到其它脑区时引起的。然而EEG信号拥有毫秒级的时间分辨率，可以弥补fMRI的劣势。

本研究采用连续同步记录EEG-fMRI技术对典型的儿童失神癫痫进行研究，并使用3 Hz功率谱相关的方法检测与GSWD相关的脑区激活信息，期望找到可能产生全面发放棘慢波GSWD放电的起始点以及影响病人意识的脑区。

材料与方法

本研究经南京军区总医院医学伦理委员会批准通过，已将本研究内容以书面或口头形式告知病人的监护人，并取得其同意。病人为3名头皮脑电显示有典型的2.5到 3.5 Hz左右棘慢波发放的儿童，且伴有短暂的意识丧失，发作频繁，被临床诊断为儿童失神癫痫，年龄分别为5岁 (男)、6岁 (女)和11岁 (女)，均为右利手，没有其它疾病史，影像学诊断MRI显示患者脑部结构上没有明显异常。有关病人更为详细的临床资料如表1如示。

表1 病人性别、发病年龄、发病频率及GSWDs的发放频率Table 1 Patients'sex,age at seizure onset,seizure frequency,and frequency of GSWDs

EEG-fMRI数据的获取

采用德国Brainproducts公司生产的32通道与MR兼容的脑电记录仪，非铁磁性的Ag/AgCl电极，每个电极的保护阻抗为5 kΩ，防止感应电动势对人体造成伤害，参考电极为Ref，接地电极为GND，另外有一个电极接在病人的背部记录心电 (electrocardiogram，ECG)，所有电极与皮肤的接触阻抗皆在10 kΩ以下。EEG的采样频率为5 kHz，高输入阻抗采集头皮EEG信号，通过250 Hz的低通滤波器，将信号接入放大器，再通过光纤传输到磁共室外的记录仪，该系统的分辨率为100 nV，电压动态范围为±3.2 mV。采用连续记录的方式记录EEG与fMRI信号。

采集fMRI信号之前，在磁共室外先记录约5 min脑电信号，观察是否有典型的棘慢波发放，然后将病人放进磁共振仪，序列扫描开始前记录至少约40 s的EEG信号，以便离线去除心电脉动伪迹。

BOLD信号采集使用德国西门子公司的3-Tesla MR，标准头部线圈。采用梯度回波平面成像序列EPI(echo planar Imaging)进行功能像的采集，TR＝2 000 ms，TE=30 ms，FA＝90°，30层，层厚4 mm，FOV=240×240 mm2，采集两段，每段持续1000 s，即每段采集500个体。要求病人平静放松地躺于扫描仪内，保持清醒，闭眼，平静呼吸，不要刻意进行某种特定的思维活动。EEG数据处理

使用德国Brainproducts公司的Analyzer 2.0软件，采用Allen提出的AAS(adaptive artifact subtraction)方法离线去除EEG信号的核磁和心电伪迹 (ballistocardiogram)[2,3]，将采样频率降至250 Hz并低通滤波至30 Hz以下。由脑外科脑电图专家阅读去除伪迹后的EEG信号，标出异常脑电信号 (如棘慢波)的起始与终止时间，如图1所示。

图1 预处理MR及BCG影响的EEG信号的原理图及步骤 EEG经过MR及BCG伪迹去除之后，从最下方的图可以明显看到2.5～3.5 Hz的GSWDs发放。(A)3.0 T的磁共振下，连续同步记录脑电与功能磁共振信号时的EEG信号(图中所示为其中一段，持续时间10 s)，TR＝2 s；(B)平均得到MR伪迹模板，并逐个从各个导联中减去相应模板；(C)得到与ECG同步的滑动平均模板，并逐个从各个导联中减去相应模板。最下方的图为C图的放大。BCG=BallistocardiogramFig.1 Schematic of preprocessing stages of MR and BCG artifact affected EEG We can observe 2.5～3.5 Hz GSWDs from the final figure after MR and BCG artifact correction.(A)Segment(10 s)of a 32 channel electrophysiological recording during continued fMRI acquisition at 3.0 T with a TR value of 2 s;(B)The same segment after channel-wise subtraction of a template MR artifact obtained by averaging;(C)Identical segment after channel-wise BCG via subtraction of an ECG-locked sliding average.The magnified figure blew is the same as(C).BCG=Ballistocardiogram

EEG信号经过离线滤波并去除伪迹后，可以看到典型的2.5到3.5 Hz左右的高波幅节律性棘慢波，如图1 C所示。对其中一个病人的FP1导联进行功率谱分析，发现EEG信号在频率为2.5到3.5 Hz左右时的功率最高，从图2A中可以看到3 Hz棘慢波的发放突然开始、突然终止。

fMRI数据的处理

3名病人共扫描了6段BOLD信号，由于第二段fMRI信号没有棘慢波或头动过大，故仅取每个人的第一段fMRI数据分析，其中两个病人每段分别有8次阵发的棘慢波发放，每次发放从2到8 s不等，还有一个病人有3次棘慢波阵发出现，持续时间从3到27 s不等。

在MATLAB 7.3平台上，采用基于广义线性模型 (general linear model)[4]的SPM8工具箱 (statistical parametric mapping,http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)对fMRI数据进行预处理。每个病人的fMRI数据首先进行时间校正，与第一个体对齐；而后进行头动校正，以保证每个研究对象的头部平动在1 mm以下且转动在1°以下；然后将校正后的图像配准到SPM8自带的EPI模板，并重新采样每个体素为2×2×2 mm3，平滑时各向同性高斯核的FWHM(full-width of high-maximum)取6×6×6 mm3。统计分析时，使用3 Hz功率谱作为设计矩阵[2]来获取相应脑区的激活信息，即将导联FP1的3 Hz功率谱与SPM8中自带的血流动力学响应函数HRF(hemodynamic response function)[5]卷积，减少统计GSWD发放的时间点的误差，以提高设计矩阵的精确性。数据矩阵和设计矩阵经过高通滤波，截止频率为1/128 Hz，以去除低频漂移及呼吸、心跳等高频噪声，运用自回归AR模型来评估数据内部的自相关性[6]，且没有经过全局标准化。

统计分析使用t检验，结果采用FDR(false discovery rate)校验 (P＜0.05，体素数＞10)，并将结果叠加在MNI 152 T1平均像上，最终得到病人与GSWD相关体素的脑区激活信息。

结 果

对每个病人的EEG及fMRI数据进行分析，并采用FDR校验 (P＜0.05，体素数＞10)，将结果叠加在MNI 152 T1平均像上发现，在GSWD发放过程中，每个病人的fMRI信号均有显著变化，这与前人的研究基本一致[7～12]。3个病人的双侧丘脑和枕叶均有明显的正激活 (fMRI信号增高)，楔前叶、内侧额叶、双侧岛叶、双侧小脑也表现出少许的正激活；然而双侧颞中回、双侧尾状核、双侧顶下小叶、双侧角回、后扣带回[13]、前扣带回有明显的负激活 (fMRI信号降低)，另外，胼胝体也有少量的负激活，如图3所示，其中负激活主要位于脑默认网络 (default mode network,DMN)[14]。

图3 三个病人的fMRI信号分析 与GSWDs相关的激活 (颜色编码从黄到红)及去激活 (颜色编码从绿到蓝)，P＜0.05(FDR校验)。从图中可以发现3个病人的双侧丘脑及枕叶皆表现出显著的正激活，小脑中线区及靠近外侧脑室的附近呈现少量的正激活。双侧顶叶、双侧颞中回、前后扣带回、双侧尾状体以及双侧角回和基底节呈现出显著的去激活，而楔前叶呈现出少量的去激活Fig.3 Corresponding analysis of fMRI signals in 3 patients Color-coded statistical parametric t-score maps(SPMs),GSWD-related increases(coded in yellow and red)and decreases(coded in green and blue)in BOLD signal.The SPMs are thresholded at P＜0.05(FDR corrected).The figure showed that fMRI increased in the bilateral thalamus and occipital cortex in all three patients,with smaller variable regional increases in the midline cerebellum and the area adjacent to the lateral ventricles.Decreased fMRI signals were observed in the bilateral parietal cortex,bilateral middle temporal gyrus,anterior and posterior cingulate cortex,bilateral caudate body,bilateral angular gyrus and basal ganglia,with smaller variable fMRI decreased in the precuneus,which is identical to Raichle's default mode network

讨 论

癫痫全面发作时，高级皮层联合区及相关的皮层下结构会出现异常的电生理活动，从而造成病人一定程度的意识丧失，若想维持大脑正常的信息处理过程，应保持电生理活动抑制与兴奋的动态平衡[15]。有研究认为，丘脑构成了皮层下结构的核心，在神经元活动的传播过程中起着重要作用，当EEG信号出现GSWD时，丘脑信号相对于基线状态显著增高，表明GSWD可能会影响丘脑的电生理活动，并通过丘脑与皮层的传输回路影响皮层的电生理活动，而皮层功能的异常可能会引起感觉皮层或运动皮层的某个区域以及高级联合皮质的异常，最终导致个体意识的异常[15]。Salek-Haddadi[16]采用连续记录EEG-fMRI技术，发现青少年失神癫痫双侧丘脑的fMRI信号明显增高，而顶叶皮质内侧与外侧的fMRI信号明显降低，另外，80%的难治性原发全面性癫痫 (idiopathic generalized epilesy，IGE)病人也表现出丘脑信号的改变。Aghakhani[7]则研究了15个在扫描过程中出现GSWD异常癫痫放电的病人，发现其中12个人丘脑的BOLD信号发生了显著变化，同时双侧皮层出现了一定的正激活 (电生理活动及脑血流增加)与负激活。而本研究发现短暂的GSWD发放时，双侧丘脑的BOLD信号也显著增高，这表明丘脑与儿童失神癫痫发作时的GSWD相关，并可能会产生2.5到3.5 Hz左右的棘慢波，如图2所示。岛叶融合了多种感觉的传入，与丘脑有广泛的连接点[17]，已有研究表明，在癫痫部分性发作时，岛叶会表现出正激活[18]，Gotman[24]认为癫痫全面性发作时岛叶的正激活可能是由于丘脑的激活引起的。根据动物模型，Penfield提出了脑中心融合系统理论[19]，指出脑中心可能存在广泛的神经传播系统，并可以将电生理信号传播到双侧半球，从而影响人的意识，他认为该系统由脑干和间脑组成，并可以用来解释伴有意识丧失的失神癫痫。Gloor[20]认为丘脑和皮层的过度兴奋可以产生节律性GSWD，Snead[21]于1999年利用深部电极在动物实验模型的丘脑和皮层中观察到了GSWD，Nehlig[22]利用SPECT(single photon emission computed tomography)发现失神癫痫发作时，皮层的血流减少，而丘脑的血流相对有所增加。

有关枕叶的正激活，有研究[8]认为是扫描时病人静息状态及临床症状的差异引起的，而本研究中，3名病人的fMRI皆观察到枕区的激活，因此认为该区域的正激活可能与癫痫活动的传播有关。已有研究表明，双侧小脑在癫痫部分性发作时，病灶对侧会呈现过度灌注，而且从动物实验模型中也观察到双侧小脑在GSWD放电时呈现显著的正激活，这表明小脑可能会引起GSWD的节律性发放，虽然Norden和Blumenfeld[23]对小脑在癫痫全面性发放及GSWD放电过程中的作用已经作了相应说明，但他们没有说明小脑在癫痫发作过程中的具体功能。

双侧颞中回、后扣带回、双侧顶下小叶的BOLD信号显著降低，这些区域正好构成了Raichle[18]提出的DMN核心，该网络主要负责个体对自身以及自身的过去与未来的认知，当个体处于清醒有意识的状态时，DMN会呈现显著的正激活，而当个体进行外部认知任务时，DMN则会呈现出显著的负激活。当头皮EEG信号出现2.5到3.5 Hz左右的GSWD时，DMN网络呈现显著的负激活，这表明病人的DMN在GSWD出现时中断挂起，临床上表现为意识缺失，对外界无响应[24]，而且认知的损害程度与GSWD的发作频率和持续时间成正比。

由于皮层联合区影响双侧尾状核，所以在GSWD放电时，BOLD信号的降低可能反应了驱动皮质纹状体活动能量的减少[11]。Danober[25]从GAERS(genetic absence epilepsy rats)老鼠模型中发现，丘脑与皮层放电几秒钟后，尾状核才开始放电，因此丘脑和皮层电生理活动的改变可能会引起双侧尾状核信号的改变，因此它引起失神发作的可能性较小。在GAERS老鼠模型上的研究表明，基底节对失神发作有一定的控制作用。GSWD放电时，皮层-下丘脑-苍白球网络亦有节律性放电，然而纹状体却没有神经元活动。这表明，突触神经元活动前馈抑制作用不但会引起纹状体放电的迅速降低，同时也可能会终止失神的发作。GAERS老鼠全面发作时，纹状体神经元活动会降低，这与病人双侧尾状核的负激活一样。胼胝体负责连接大脑双侧半球，它的负激活表明在GSWD发放时，大脑双侧半球的连接性受到抑制。大脑双侧半球的正激活区与负激活区基本对称，这表明胼胝体纤维在癫痫活动的传播过程中对双侧大脑的同步响应有一定的作用[26,27]。

结 论

本研究采用EEG-fMRI联合记录技术研究了3例典型的具有全面发作的失神癫痫儿童，发现丘脑和皮质参与了GSWD的发放，这有助于揭示全面发放癫痫的发病机制。但本研究的病人较少，未来仍需要更多的病人来验证本研究的结论。已经有研究表明，血流动力学响应函数HRF在不同的病人间不同[28]，即使在同一个病人的不同脑区间也会有所不同[29]，由于时间关系，本研究在对fMRI数据进行统计分析时，采用的是SPM8内自带的标准HRF函数，某些脑区信号的改变可能检测不到，如果使用多个不同的HRF对fMRI数据进行分析，可能会检测到更多参与癫痫发作的脑区。

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Investigation of Childhood Absence Seizures Based on EEG Correlated fMRI Technology

ZHANG Hao1,2,QIAN Zhiyu1,LU Guangming1,2,ZHANG Zhiqiang2,WANG Zhengge2,TIAN Lei3,ZHONG Yuan1,YUAN Cuiping1,JIAO Qing2
1.Department of Biomedical Engineering,College of Automation,Nanjing University of Aeronautics&Astronautics,Nanjing 210016,China;
2.Department of Medical Imaging,Jinling Hospital,Nanjing 210002,China;
3.Department of Neurosurgery,Jinling Hospital,Nanjing 210002,China

This work was supported by grants from The National Natural Sciences Foundation of China(30800264,30971019),Local Key Projects of Medical Research(07z030),The Scientific Foundation of Jinling Hospital(Q2008063)

Jul 1,2010 Accepted:Oct 22,2010

LU Guangming,Tel:+86(25)8086018,E-mail:cjr.luguangming@vip.163.com

Typical childhood absence seizures consist of brief impairments of consciousness with characteristic bilaterally synchronous 3 Hz generalized spike-wave discharges(GSWD)on electroencephalography(EEG).Simultanoeus EEG-FMRI allows us observing the epileptic activation from haemodynamic and electrophysiological aspects.In present study,three patients with typical childhood absence seizures were studied using EEG-FMRI with 3 Hz epileptic wave power spectrum analysis.Significant activation was found in the bilateral thalamus,while the significant deactivation was found to be widely distributed within the bilateral parietal lobe,posterior cingulate cortex,angular gyrus,and middle temporal lobeetc.The findings suggest that the thalamus may be the origin of epileptic activation, and the widely cortical functional inhibition may underlie the neuron-pathophysiological manchnism of impairments of consciousness in typical childhood absence seizures.

EEG-fMRI;Childhood absence seizure;Thalamus;Generalized spike and slow-wave discharges

2010-07-01；接受日期：2010-10-22

国家自然科学基金项目(30800264,30971019)，南京军区医药卫生项目(07z030),南京军区南京总医院基金项目(Q2008063)

卢光明，电话：(025)80860185，E-mail：cjr.luguangming@vip.163.com

R445.2，R318