慢性阻塞性肺疾病急性加重期重症患者凝血纤溶动态变化及其临床意义

何小卫 张铮 倪海滨 徐英 秦海东

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是最常见的呼吸道疾病之一，COPD急性加重期(AECOPD)患者的血液处于高凝状态，也称血栓前状态(PTS)，容易导致动脉血栓形成［1］。据文献报道，在AECOPD死亡者的尸检中多有细小动脉血栓形成［2］。因此，我们从血管内皮、血小板、凝血和纤溶活性4个方面，对此类患者内皮素(ET)、血小板颗粒蛋白-140(GMP-140)、部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血时间(TT)、D-二聚体(D-dimer，D-D)进行了动态监测，旨在探讨AECOPD各种凝血纤溶标志物变化的规律，为AECOPD的抗凝治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 AECOPD组共50例，其中男26例，女24例，年龄48～70岁，平均(63.5±6.4)岁，诊断均符合中华医学会2007年慢性阻塞性肺疾病诊治指南，需行呼吸支持，均无肝病、高脂血症、血友病等可能影响凝血功能的疾病，未使用促凝血或抗凝药物。对照组40例，健康体检人群，其中男22例，女18例，年龄45～68岁，平均(61.8±6.2)岁;AECOPD组与对照组在年龄、性别上无统计学差异(P＞0.05)。

1.2 检测方法

1.2.1 ET测定:入院第1天、第3天、第7天分别采取外周静脉血2 ml，3.8%构椽酸钠抗凝，离心，取血浆放置在-80℃冰箱待测，标本收集完毕后用上海申佳光电GC-1200γ计数仪进行检测，试剂由解放军301医院提供。

1.2.2 GMP-140测定:同样方法采取外周静脉血2 ml，离心，取血浆放置在-80℃冰箱待测，丹麦PEKINEINMER WIZARD-1470γ计数仪进行检测，试剂由苏州大学提供。

1.2.3 D-D测定:同样方法采集外周静脉血2 ml，乳胶凝集法立即检测，试剂由上海太阳生物制品有限公司提供。

1.2.4 凝血常规检测:同样方法采集外周静脉血2 ml，用法国STAGO公司全自动血凝仪立即检测，试剂由该公司配套提供。

2 结果

2.1 AECOPD后凝血纤溶标志物动态变化 入院第1天AECOPD组ET、GMP-140和D-D均较对照组明显升高(P＜0.05)，后随病情好转有下降趋势，见表1。

2.2 AECOPD后凝血参数的动态变化 入院第1天AECOPD组APTT、PT和TT均较对照组明显升高(P＜0.05)，见表2。

表1 2组ET、GMP-140、D-dimer水平比较(±s)

表1 2组ET、GMP-140、D-dimer水平比较(±s)

注:与对照组比较，*P＜0.05

组别 n 时间(d) ET(pg/ml) GMP-140(ng/ml) D-D(μg/ml)对照组 40 —25.34±6.32 10.02±3.01 0.45±0.11 AECOPD组 50 1 62.34±12.13* 22.34±11.22* 3.12±0.85*46 3 62.45±13.38* 20.52±10.15* 3.21±0.90*40 7 42.65±12.35* 16.65±6.33* 2.35±0.56*

表2 2组APTT、PT、TT比较(±s)

表2 2组APTT、PT、TT比较(±s)

注:与对照组比较，*P＜0.05

组别 n 时间(d) APTT(s) PT(s) TT(s)对照组 40 —25.42±1.85 13.30±0.63 12.95±1.22 AECOPD组 50 1 48.67±10.65* 16.78±2.75* 18.11±5.96*46 3 46.32±8.67* 16.82±2.87* 16.03±4.37*40 7 42.55±8.34* 15.82±2.89* 16.96±4.77*

2.3 凝血纤溶标志物与APHECHEⅡ评分关系 入院第1天ET、GMP-140、D-D水平与APHECHEⅡ评分进行相关性分析，相关系数(r值)分别为0.62、0.58、0.59(P 均 ＜0.05)，呈正相关;APTT、PT、TT 与APHECHEⅡ评分进行相关性分析，r值分别为0.198、0.17、0.12(P 均 ＞0.05)，无相关性。

2.4 凝血纤溶标志物与动脉血PCO2关系 入院第1天ET、GMP-140、D-D水平与动脉血PCO2进行相关性分析，r值分别为0.62、0.60、0.59(P 值均 ＜0.05)，呈正相关;APTT、PT、TT与动脉血 PCO2进行相关性分析，r值分别为 0.02、0.08、0.11(P 均 ＞0.05)，无相关性。

3 讨论

AECOPD以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征，因肺内通气/血流比例失调致慢性缺氧，可继发红细胞增多和血黏滞度增高，引起血流高黏、高聚、高凝及微血栓形成。因此，我们通过动态检测ET、GMP-140、D-D、APTT、PT、TT，全面研究 AECOPD 患者凝血纤溶状态。

ET是迄今所知作用最强、持续最久的血管收缩剂，主要由血管内皮细胞合成释放。AECOPD发病机制的核心是气道非特异性炎症，AECOPD患者由于长期缺氧，严重感染、酸中毒等原因使血管内皮细胞损伤，胶原组织暴露，刺激血小板附着和聚集，从而激活凝血系统;所以，现在的观点认为AECOPD不再是单纯的气道内疾病，而且还是一种累及全身的肺血管性疾病［3］。ET与肺血管内皮损伤的病理生理过程密切相关，对本组50例患者的动态观察发现，在AECOPD患者入院第1天ET明显升高，与对照组比较有显著差异(P＜0.05)，至第3天时无明显下降趋势，第7天时有所下降，但仍高于对照组(P＜0.05)，与APHECHEⅡ评分和动脉血 PCO2呈正相关(P＜0.05)。表明ET对判断病情的严重程度有一定价值。

GMP-140是存在于血小板α颗粒膜上的糖蛋白，具有介导活化血小板或内皮细胞的功能，在早期出血和血栓形成中起重要作用。在血栓形成过程中，血小板的参与是必不可少的，血小板活化的标志是GMP-140升高，是一种血栓前状态。有研究发现，COPD患者GMP-140明显升高［4］。对本组50例患者的动态观察发现，在AECOPD患者入院第1天GMP-140明显升高，与对照组比较有显著差异(P＜0.05)，至第3天时有下降趋势，第7天时仍高于对照组(P＜0.05)，说明AECOPD存在血小板的活化，与杜娟［4］报道一致;与APHECHEⅡ评分和动脉血PCO2呈正相关(P＜0.05)，表明GMP-140水平能反映患者的病情严重程度。

APTT、PT、TT是凝血功能检测的指标，当AECOPD急性加重时，大量炎症因子进入血液循环，激活Ⅶ因子，触发外源性凝血途径;血管内皮的受损触发内源性凝血途径和血小板的聚集，在这一系列的作用下，就形成了血栓的前驱状态。血管内皮损伤及血小板激活后，即启动了凝血系统，随后体内的纤溶系统也同时启动，达到一个新的平衡;在这凝血-纤溶两大系统相互作用过程中，产生大量的纤维蛋白等代谢产物积聚在体内，致血液黏滞度增加。Ambrosetti等［2］、Jacobs［5］和Tillie-Leblond等［6］研究均发现AECOPD与肺动脉血栓栓塞(PE)密切相关。本组患者APTT、PT、TT明显延长(P＜0.05)，表明凝血系统已经被激活;但APTT、PT、TT与APHECHEⅡ评分和动脉血PCO2没有相关性。

可溶性纤维蛋白原单体复合物(SFMC)经过因子Ⅷa作用后，变成稳定的纤维蛋白，再经纤溶酶降解，生成多种降解产物，D-D是其中一种特异性终末产物。杜娟［4］研究发现，患者预后与D-D异常程度有关。本研究也发现，患者入院第1天D-D浓度明显升高，至第3天时无明显下降趋势，第7天时有所下降，但仍高于对照组(P＜0.05)，表明AECOPD存在高凝状态，并持续整个病程。D-D浓度与APHECHEⅡ评分呈正相关(P＜0.05)，能反映病情严重程度，较 APTT、PT、TT对于判断病情及预后更有意义。

总之，AECOPD患者存在凝血纤溶功能异常，有肺血栓栓塞的风险，因此在 AECOPD防治全球倡议(GOLD)中指出，如果AECOPD患者存在卧床、红细胞增多症或脱水等情况，无论是否有血栓栓塞性疾病的病史，均建议使用低分子肝素。陈俊等［7］对有肺栓塞高危因素和D-D阳性的重症AECOPD患者，使用低分子肝素进行抗凝治疗研究，取得一定疗效。本研究结果表明，重症AEC0PD存在显著的凝血、纤溶功能失衡状态，因此在疾病的进展过程中要注意监测相关凝血、纤溶指标，必要时给予预防性抗凝等治疗。

［1］Ashitani J，Mukae H，Arimura Y，et al.Elevated plasma procoagulaunt and fibrinolytic markers in patients with chronic obstructive pulmonary disease［J］.Intern Med，2002，41(3):181-185.

［2］Ambrosetti M，Ageno W，Spanevello A，et al.Prevalence and prevention of venous thromboembolism in patients with acute exacerbations of COPD［J］.Thromb Res，2003，112(4):203-207.

［3］Voelkel NF，Cool CD.Pulmonary vascular involvement in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Eur Respir J，2003，46(Suppl):28s-32s.

［4］杜娟.慢性肺心病患者血浆a-颗粒膜蛋白及D-二聚体的变化［J］.贵州医药，2001，25(5):401-402.

［5］Jacobs LG.Prophylactic anticoagulation for venous thromboembolic disease in geriatric patients［J］.J Am Geriatr Soc，2003，51(10):1472-1478.

［6］Tillie-Leblond I，Marquette CH，Perez T，et al.Pulmonary embolism in patients with unexplained exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease:prevalence and risk factors［J］.Ann Intern Med，2006，144(6):390-396.

［7］陈俊，邱玉英，张玉林.抗凝治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重疑诊肺栓塞的临床观察［J］.实用老年医学，2010，24(1):73-74.