小剂量螺内酯对高血压患者血清结缔组织生长因子的影响

曹翠英，赵香梅（1.山西朔州市朔城区人民医院药剂科，朔州市 03600；.山西朔州市朔城区人民医院心血管内科，朔州市 03600）

小剂量螺内酯对高血压患者血清结缔组织生长因子的影响

曹翠英1＊，赵香梅2（1.山西朔州市朔城区人民医院药剂科，朔州市 036002；2.山西朔州市朔城区人民医院心血管内科，朔州市 036002）

目的：观察口服小剂量螺内酯对高血压患者血清结缔组织生长因子（CTGF）的影响，探讨螺内酯对高血压的治疗效果。方法：将我院2009年1月－2010年8月住院的60例高血压患者采用随机数字表法分为治疗组（30例）和对照组（30例）。治疗组给予口服螺内酯治疗，从10 mg、tid开始，视病情程度增减用量；对照组给予口服氢氯噻嗪12.5 mg，bid。2组疗程均为8周。测量患者治疗前后的血压、血糖、血总胆固醇及空腹血糖（FBG）。结果：治疗4周时治疗组总有效率为37%，8周时总有效率达74%，有效率明显高于治疗4周时，差异有统计学意义（P＜0.05）；SG、血总胆固醇治疗8周后治疗组与对照组比较无明显变化，舒张压与收缩压明显下降（P＜0.05），血清CTGF明显下降（P＜0.05）。对照组在治疗6周后，有5例出现SG、血低密度脂蛋白和甘油三酯升高等症状，遂停止服药。结论：小剂量螺内酯在不干扰体内脂质、糖等代谢的情况下能有效改善高血压患者血压，同时能明显降低体内血清的CTGF。

高血压；螺内酯；结缔组织生长因子；治疗效果

结缔组织生长因子（CTGF）是1991年在人脐静脉内皮细胞的条件培养基中发现的，由349个氨基酸组成，是分子量为34～38 KD的富含半胱氨酸的分泌肽。CTGF能促使人体内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞的有丝分裂，调节细胞外基质卵白（ECM）发生，介入人类发展、发育、血管形成、肿瘤发展、创伤愈合、纤维化等严重心理病理历程。近年来的研究[1]证明，在许多高血压患者中，CTGF在血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）致血管纤维化中起到关键作用，血管紧张素Ⅱ1型（AT1）受体拮抗药可下调CTGF的水平，从而改善动脉纤维化的程度。CTGF能够刺激成纤维细胞增殖、细胞外基质发生、肉芽组织形成和纤维化。重组CTGF可以很快地诱导铁蛋白（FN）mRNA的表达和卵白质的合成，并呈剂量依赖性关联[2]。CTGF还与高血压患者的动脉纤维增生、血管重构有密切关系。CTGF可促使高血压患者的血压升高，有害而无一利。通过以往的试验证明，大剂量螺内酯具有抗高血压作用，本研究主要观察小剂量的螺内酯能否降低高血压患者的血清CTGF水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2009年1月－2010年8月住院的高血压患者共60例，其中男性23例，女性37例，平均年龄（45±3）岁，平均病史（10±5）年，平均血压为（150/85±10/5）mmHg（1 mmHg＝133.32 Pa）。所选临床患者在进行试验之前，均自愿并填写知情同意书，先停用影响血压的药物5个半衰期，其中28例患者停用硝苯地平控释片，32例患者停用苯磺酸氨氯地平片，以使体内的药物全部清除，然后参照世界卫生组织/国际高血压联盟（WHO-ISH）高血压分级和诊断标准，选取低、中危险度高血压患者，且无继发性高血压和严重的心、肝、肾并发症者。

1.2 治疗方法

将60例高血压患者采用随机数字表法分成治疗组和对照组，均给予依那普利（杨子江制药股份有限公司，每片10 mg）10 mg，每天1～2次。治疗组30例，给予口服螺内酯（杭州民生药业集团有限公司，每片20 mg）治疗，从10 mg、tid开始，视病情程度增减用量。对照组30例，给予口服氢氯噻嗪（常州制药厂有限公司，每片25 mg）12.5 mg，bid。2组疗程均为8周。

1.3 观察指标

分别测量患者治疗前后的血压、血糖、血总胆固醇及空腹血糖（SG）。血压测量按照柯氏标准进行，分别以柯氏第2音、第5音为收缩压、舒张压水平，并加以记录；血糖、血总胆固醇采用瑞士产COBAS FALAⅡ型血生化仪测定；SI采用放射性元素免疫测量法（PCR）测定。

在治疗期间，随时关注患者出现的不良反应，一旦出现副作用，立刻停药。在测量血压时，要求患者提前静坐5 min，采取经过校正的汞柱式血压计，于每周内测量非同日血压，共3次，取3次所测得血压的平均值，在第4周和第8周时进行疗效判定。

1.4 疗效判定

按照我国卫生部统一规定的高血压治疗疗效标准进行评定。疗效以显效、有效和无效进行评定。显效：舒张压≥10 mmHg并降至正常或较治疗前下降≥20 mmHg，同时收缩压下降≥30 mmHg。有效：舒张压下降＜10 mmHg并降至正常或较治疗前下降10～18 mmHg，同时收缩压下降≥30 mmHg。无效：未达到上述标准。

1.5 统计学方法

将2组数据行完全随机的样本均数比较，计量资料以±s表示；采用配对t检验比较治疗前、后血压值的变化，率的比较运用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后血压值比较

2组治疗前、后血压值比较见表1。

表1 2组治疗前后血压值比较（±s）Tab 1 Comparison of blood pressure between 2 groups before and after treatmen（t±s）

表1 2组治疗前后血压值比较（±s）Tab 1 Comparison of blood pressure between 2 groups before and after treatmen（t±s）

治疗前治疗第4周治疗第8周收缩压/mmHg 160±8 150±8 132±10治疗组舒张压/mmHg 98±4 90±4 82±6血清CTGF/ng·mL－1 30.12±21.20 18.24±8.20 12.04±6.25收缩压/mmHg 158±9 156±8 150±9对照组舒张压/mmHg 96±5 95±4 93±5血清CTGF/ng·mL－1 33.24±19.35 33.14±19.15 31.21±18.68

由表1可见，治疗4周后，2组患者的收缩压、舒张压、血清CTGF与治疗前比较，均明显下降（P＜0.05）；治疗8周后，上述指标均较治疗前下降更明显（P＜0.05）。

2.2 2组疗效比较

口服小剂量螺内酯降血压不受年龄、性别、吸烟和糖尿病状态的影响。患者对螺内酯耐受性良好，治疗第4周时治疗组显效4例（占14%），有效7例（占23%），无效19例（占63%），总有效率达37%；治疗第8周时，治疗组显效15例（占51%），有效7例（占23%），无效8例（占26%），总有效率达74%。治疗8周后，治疗组有效率明显高于治疗4周时，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗8周后与4周后比较，治疗组SG、血总胆固醇与对照组比较无明显变化，舒张压与收缩压明显下降（P＜0.05），血清CTGF明显下降（P＜0.05）。而服用氢氯噻嗪的对照组，在治疗第6周之后，有5例出现血糖、血低密度脂蛋白和甘油三酯升高等症状，遂停止服药，故未纳入该组治疗第8周后的统计。由此表明，小剂量螺内酯在不干扰体内脂质、糖等代谢的情况下，能有效改善高血压患者血压，同时还能明显降低体内血清的CTGF。

3 讨论

降压药主要通过影响交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和内皮素系统等对血压的生理调节起重要作用的系统而发挥降压效应[3]。高血压患者血清胰岛素样生长因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）水平升高的程度与高血压病情的严重程度密切相关，高血压伴有左心室肥厚（LVH）和肾功能异常者也高于无相应病变者，说明血清IGF-Ⅰ水平是反映原发性高血压病情严重程度和并发症存在与否的敏感指标。醛固酮能激活人体的肾素-血管紧张素系统，使肾素、血管紧张素分泌和小动脉平滑肌收缩，刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮，通过交感神经末梢突触前膜的正反馈，使去甲肾上腺素分泌增加，这些作用均可使血压增高，并参与高血压病的发病与维持，升高血清CTGF水平。螺内酯为醛固酮受体拮抗药，是一种低效利尿药，《高血压防治指南》并未将其列入一线降压药。其实，即使是小剂量螺内酯，对高血压也有着积极的防治作用。它能抑制高血压患者的醛固酮分泌，从而降低人体的血清CTGF水平。

除此之外，螺内酯还可以通过减少人体内醛固酮的分泌对心肌纤维有抗胶原、抗纤维化的作用，防止心肌肥厚等高血压并发症。如果高血压患者醛固酮处于高分泌状态，血清GTCF上升，对这些患者应用螺内酯，有持久而安全的降压效果。

本试验仅使用小剂量螺内酯联合依那普利，在原有血压明显下降的基础上可以进一步提高治疗的有效率，且没有增加不良反应，分析原因可能是在针对高血压发病机制中，解决了钠潴留的病因，使得血压和血清CTGF持续下降。小剂量螺内酯联用依那普利在肝肾功能正常的患者中很少会引起高钾血症，其他的不良反应主要是乳房增大，停药后可缓解。另有研究[4]显示，螺内酯能够增加抗氧化酶的活力，加强抗脂质过氧化的作用，从而保护患者血管内皮细胞，使内皮细胞释放更多的舒血管物质一氧化氮（NO），从而达到降低血清GTGF的效果和降低血压的作用。近年研究发现，依那普利作为血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），可以抑制血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）转换为AngⅡ，从而抑制了RAAS的激活。依那普利具有扩血管，减少心脏前、后负荷，改善心脏收缩的顺应性，减少血清CTGF的含量，抑制心肌及血管壁成纤维细胞增殖的作用。

有研究[5]发现，小剂量螺内酯不仅对降低醛固酮、血清GTCF和降压有积极作用，还对心血管系统有保护作用，长期应用可降低脉压及改善动脉的硬化程度。而且小剂量螺内酯价格低廉，安全性、耐受性好，对顽固性高血压都可适用。本试验结果提示，小剂量螺内酯可减少心肌Ⅰ型胶原含量，对高血压进展期心肌纤维化、心室重构具有保护作用，同时对血流动力学和血K+无明显影响。

螺内酯作为常用的利尿药，小剂量使用时不仅具有利尿的作用，而且还可全面拮抗醛固酮，同时还能够有效调节交感神经张力，以及缓解胰岛素抵抗。目前在其他地区的研究显示[5]，顽固性高血压患者中原发性醛固酮增高症的患病率达17%～23%，本研究所选病例因目前检查手段有限，可能有原发性醛固酮增高症的患者。因此，进一步深入探讨螺内酯抗心肌纤维化的分子机制，对炎性反应和内皮功能产生的影响，以及大规模临床试验对其是否在长期治疗中仍能保持较高的疗效具有重要的价值。

综上所述，小剂量螺内酯在不干扰体内脂质、糖等代谢的情况下能有效改善高血压患者血压，同时能明显降低体内血清的CTGF水平。

[1]罗伟陵，谭海彦.螺内酯对高血压患者NO和CAT的影响及其治疗效果[J].湖南师范大学学报，2005，2（2）：16.

[2]陈灏珠主编.内科学[M].第4版.北京：人民卫生出版社，1998：226.

[3]李东贤，邢爱君，吴寿岭，等.氢氯噻嗪与螺内酯长期联用对高血压患者左室重量指数的影响[J].中国药房，2008，19（17）：1 336.

[4]郭冀珍.高血压治疗的新进展[J].中华内科杂志，1997，36（9）：638.

[5]陈运和，陈宁南，傅 强.螺内酯对单纯收缩期高血压脉压及颈动脉内膜中层厚度的影响[J].实用临床医学，2006，7（12）：61.

Effect of Small-dose of Spironolactone on Serum CTGF in High Blood Pressure Patients

CAO Cui-ying（Dept.of Pharmacy，Shanxi Shuozhou Shuocheng Municipal People’s Hospital，Shuozhou 036002，China）
ZHAO Xiang-mei（Dept.of Vasculocardiology，Shanxi Shuozhou Shuocheng Municipal People’s Hospital，Shuozhou 036002，China）

OBJECTIVE：To observe the effect of small-dose spironolactone on the serum CTGF in high blood pressure patients，and to investigate the therapeutic efficacy of spironolactone in the treatment of high blood pressure.METHODS：From Jan.2009－Aug.2010 60 high blood pressure patients were randomly divided into treatment group（30 cases）and control group（30 cases）using double blind method.Treatment group was given oral does of spironolactone 10 mg tid.and the dose of drugs increased or decreased according to disease condition.Control group was given oral dose of dihydrochlorothiazide 12.5 mg bid.Treatment course lasted for 8 weeks in both groups.The blood pressure，blood glucose，TC，SG and SI were determined before and after treatment.RESULTS：The total effective rate of treatment group was 37%at 4th week and 74%at 8th week.There was significant difference between 4th week and 8th week（P＜0.05）.There was significant difference in SG and TC between 2 groups，and systolic pressure and diastolic pressure decreases significantly（P＜0.05）.The level of serum CTGF decreased significantly（P＜0.05）.After 6 weeks treatment，the increased of SG，LDL and TG were found in 5 cases，then they stopped taking medicine.CONCLUSION：Small-dose spironolactone can improve the blood pressure of high blood pressure patients while decrease serum CTGF significantly under the circumstance of no interference to the lipid and sugar metabolism.

High blood pressure；Spironolactone；Connective tissue growth factor；Therapeutic efficacy

R544.1

A

1001-0408（2011）20-1889-03

＊副主任药师，本科。研究方向：临床药学、药事管理。电话：0349-8815159。E-mail：bingyuccy@163.com

2011-01-05

2011-03-24）