2型糖尿病患者下丘脑－垂体－肾上腺轴功能变化的临床意义

张 炜，张 征，徐尔理，魏 巍，李岚

糖尿病是由于胰岛素分泌不足和 (或)胰岛素抵抗导致的内分泌紊乱，下丘脑－垂体－肾上腺 (HPA)轴是神经内分泌网络的枢纽，在机体内环境平衡及衰老、应激等病理生理的调节过程中起着重要作用。近年来有学者提出糖尿病患者中可能存在HPA轴功能改变［1－2］，糖皮质激素可促进糖原分解并抑制肝糖原合成，刺激糖异生，另外可抑制胰岛素的分泌及加重胰岛素抵抗，从而导致血糖升高;糖尿病患者长期血糖控制不佳亦可导致HPA轴功能紊乱，这两方面相互影响，进一步使糖尿病患者病情加重。本研究对近年来我院诊治的2型糖尿病患者的临床资料进行分析，以探讨2型糖尿病患者HPA轴功能的变化情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2007—2010年在上海四一一医院诊治的2型糖尿病患者127例，对患者均行HPA轴相关功能检查，筛选出有HPA轴功能改变的患者29例 (观察1组)及HPA轴功能正常的患者98例 (观察2组);选择同期在我院行健康体检的正常人65例为对照组。观察1组男14例，女15例;平均年龄 (47.3±10.6)岁。观察2组男48例，女50例;平均年龄 (49.1±12.2)岁。对照组男31例，女34例;平均年龄 (47.3±9.6)岁。3组性别、年龄间均有均衡性。

受试者均无明确的HPA轴功能紊乱的病史及典型临床表现 (向心性肥胖，满月脸，水牛背，皮肤紫纹等)，受试者均行口服糖耐量试验，对照组经检查均排除糖尿病。糖尿病的诊断参照1999年WHO标准，空腹血糖 (FPG)≥7.0 mmol/L或糖负荷后2 h血糖 (2 h PPG)≥11.1 mmol/L。

1.2 观察指标及标准 三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL－C)，8:00、16:00、24:00血皮质醇，日平均血皮质醇=(8:00血皮质醇+16:00血皮质醇+24:00血皮质醇)/3，夜间皮质醇占清晨分泌量百分比 (F%) =24:00血皮质醇/8:00血皮质醇×100%，24 h尿游离皮质醇，8∶00血促肾上腺皮质激素 (ACTH)。

口服糖耐量试验:受检者8:00～9:00口服75 g葡萄糖粉，在服前及服后30、60、120、180 min抽血测血糖及胰岛素。

根据口服糖耐量试验中空腹FPG及空腹胰岛素 (FIN)结果计算胰岛素敏感指数 (ISI)及胰岛素抵抗指数 (HOMAIR)，ISI=LN〔1/(FPG×FIN)〕，HOMA－IR=(FPG×FIN)/22.5。并根据口服糖耐量试验结果计算葡萄糖及胰岛素曲线下面积 (AUCG，AUCI)。

TG参考值＜1.70 mmol/L，HDL－C参考值＞1.04 mmol/L。HPA轴功能紊乱包括8:00血皮质醇＞611 nmol/L或24∶00血皮质醇＞139 nmol/L或尿游离皮质醇＞90μg/24 h。

1.3 统计学方法 采用SPSS 13.0软件包进行数据处理，计量资料以(±s)表示，采用方差分析，两两比较采用q检验;计数资料用相对数表示，采用χ2检验。相关性分析采用Pearson检验及多元逐步回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HPA轴功能紊乱率 2型糖尿病患者中HPA轴功能紊乱者29例，紊乱率为22.8%;对照组紊乱者7例，紊乱率为10.8%;两者比较差异有统计学意义 (χ2=4.11，P＜0.05)。

2.2 3组HPA轴功能相关指标比较 3组受检者8:00、16:00、24:00血皮质醇、日平均皮质醇、F%、尿游离皮质醇、8:00血ACTH水平比较，差异均有统计学意义 (P＜0.01)。其中上述各指标观察2组、对照组与观察1组比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05);而观察2组与对照组的24:00血皮质醇、F%的水平比较，差异亦均有统计学意义(P＜0.05，见表1)。

2.3 3组糖代谢相关指标比较 3组受检者FPG、2 h PPG、FIN、AUCG、AUCI、ISI、HOMA－IR比较，差异均有统计学意义 (P＜0.01)。其中3组内每两组的FPG、2 h PPG、AUCG比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05)。观察1组、2组分别与对照组FIN、AUCI、ISI、HOMA－IR比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05);而观察1组与观察2组的FIN、AUCI、ISI、HOMA－IR比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表2)。

2.4 3组代谢综合征相关指标比较 3组受检查者体质指数、腰围、收缩压、舒张压、TG比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05)。其中观察1组、2组分别与对照组体质指数、腰围、舒张压、TG水平比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05);观察1组与对照组的收缩压比较，差异有统计学意义 (P＜0.05，见表3)。

2.5 变量间的关系 剔除性别、年龄、BMI及腰围的影响，2型糖尿病患者糖代谢与HPA轴指标相关性分析结果，患者8:00、16:00、24:00血皮质醇，日平均血皮质醇及尿游离皮质醇与FPG、2 h PPG及AUCG均呈正相关 (P＜0.05，见表4)。多元逐步回归分析提示AUCG是影响8:00、16:00血皮质醇及日平均血皮质醇的独立相关因素，偏回归系数分别为0.567、0.460、0.459(P均＜0.05);2 h PPG与24:00血皮质醇及尿游离皮质醇独立相关，偏回归系数分别为0.288、0.301(P均＜0.05)。

3 讨论

糖皮质激素是肾上腺皮质在下丘脑和垂体调节下分泌的一种物质，有学者发现，糖皮质激素分泌增多者，如库欣综合征、手术、创伤及严重感染期等应激状态患者胰岛素的敏感性降低;糖皮质激素分泌减少者，如垂体或肾上腺皮质功能减退者胰岛素的敏感性升高［3－4］。进一步研究发现，糖皮质激素分泌增加可促进糖原分解并抑制肝糖原合成，刺激糖异生;可通过受体后作用降低胰岛素受体的亲和力，导致高胰岛素血症及胰岛素抵抗;可通过抑制胰岛素出胞过程中钙离子内流及胰岛素原mRNA的表达，从而抑制胰岛B细胞分泌胰岛素，导致血糖升高［5］。胰岛素是HPA轴功能的重要调节因子，Fruehwald－Schultes等［6］发现在维持人体血糖正常的情况下，静脉注入超生理剂量的胰岛素可升高血皮质醇浓度。糖皮质激素分泌增高可影响神经元的功能从而使中枢神经系统结构受损，导致患者出现焦虑、抑郁等负性情感，而这些负性情感的产生又会导致患者血糖升高。另外糖尿病影响某些脂肪细胞产物的代谢，如游离脂肪酸、瘦素及肿瘤坏死因子－α等，从而对HPA轴的功能造成影响［7－8］。因此HPA轴功能异常可能促使糖尿病的发生，同时也是糖尿病导致的后果。

表1 伴或不伴HPA轴功能紊乱的2型糖尿病患者及对照组HPA轴功能相关指标比较(±s)Table1 Comparison of hormonal measurements in patients with type 2 diabetes mellitus with or without abnormalities of the HPA axis and control groups

表1 伴或不伴HPA轴功能紊乱的2型糖尿病患者及对照组HPA轴功能相关指标比较(±s)Table1 Comparison of hormonal measurements in patients with type 2 diabetes mellitus with or without abnormalities of the HPA axis and control groups

注:F%=24:00血皮质醇/8:00血皮质醇×100%，ACTH=促肾上腺皮质激素。与观察1组比较，*P＜0.05;与对照组比较，△P＜0.05

组别 例数 8:00血皮质醇(nmol/L)16:00血皮质醇(nmol/L)24:00血皮质醇(nmol/L)日平均血皮质醇(nmol/L)F%尿游离皮质醇(μg/24 h)8:00血ACTH(pmol/L)观察1组 29 449±91 301±92 181±101 289±90 48±28 133±56 9.2±2.4观察2组 98 300±69* 181±41* 74± 29＊△ 185±39* 25±10＊△ 64±10* 11.2±2.9*对照组 65 297±78* 178±48* 87± 37* 187±49* 29± 9* 66±16* 11.3±2.8*F 值＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 48.768 62.006 54.683 46.655 31.128 96.236 6.429 P值

表2 伴或不伴HPA轴功能紊乱的2型糖尿病患者及对照组糖代谢指标比较(±s)Table2 Comparison of measurements with glucose metabolism in patients with type2 diabetes mellitus with or without abnormalities of the HPA axis and control groups

表2 伴或不伴HPA轴功能紊乱的2型糖尿病患者及对照组糖代谢指标比较(±s)Table2 Comparison of measurements with glucose metabolism in patients with type2 diabetes mellitus with or without abnormalities of the HPA axis and control groups

注:FPG=空腹血糖，2 h PPG=糖负荷2 h后血糖，FIN=空腹血胰岛素，AUCG=葡萄糖曲线下面积，AUCI=胰岛素曲线下面积，ISI=胰岛素敏感指数，HOMA－IR=胰岛素抵抗指数。与观察1组比较，*P＜0.05;与对照组比较，△P＜0.05

组别 例数 FPG(mmol/L)2 h PPG(mmol/L)FIN AUCG AUCI ISI HOMA－IR观察1组 29 10.4±3.9 18.1±5.6 14.0± 9.1 2 885±903 9 643±12 845 －4.7±0.9 6.5±5.1观察2组 98 7.6±1.8＊△ 13.5±3.5＊△ 13.8±18.4△ 2 229±480＊△ 10 070± 8 552△ －4.2±0.9△ 4.5±6.0△对照组 65 5.0±0.6* 6.7±0.8* 6.4± 3.3* 1 208±147* 6 048± 4 214* －3.4±0.5* 1.4±0.8*F 值＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 78.432 138.511 6.285 139.176 4.900 34.557 14.066 P值

表3 伴或不伴HPA轴功能紊乱的2型糖尿病患者及对照组代谢综合征相关指标比较(±s)Table3 Comparison of measurements with metabolic syndrome in patients with type 2 diabetes mellitus with or without abnormalities of the HPA axis and control groups

表3 伴或不伴HPA轴功能紊乱的2型糖尿病患者及对照组代谢综合征相关指标比较(±s)Table3 Comparison of measurements with metabolic syndrome in patients with type 2 diabetes mellitus with or without abnormalities of the HPA axis and control groups

注:TG=三酰甘油，HDL－C=高密度脂蛋白胆固醇。与观察1组比较，*P＜0.05;与对照组比较，△P＜0.05

组别 例数 体质指数(kg/m2) 腰围(cm) 收缩压(mm Hg) 舒张压(mm Hg) TG(mmol/L) HDL－C(mmol/L)观察1组 29 25.2±2.4 86.7± 6.3 142±20 86±12 2.7±1.51.3±0.3观察2组 98 25.3±3.7△ 86.9±11.6△ 134±21 85±13△ 2.0±1.6＊△ 1.4±0.4对照组 65 24.0±2.6* 80.1± 8.2* 128±22* 75±12* 1.3±0.5* 1.5±0.4 F 值0.027 ＜0.01 0.014 ＜0.01 ＜0.01 0.075 3.667 9.968 4.392 12.212 12.181 2.633 P值

表4 2型糖尿病患者糖代谢与HPA轴指标相关性分析结果 (r)Table4 Results of relation analysis with data of hormonal and glucose metabolism measurements in patients with type 2 diabetes mellitus

本研究结果显示2型糖尿病患者中HPA轴功能紊乱率明显高于对照组 (22.8%和10.8%)，8:00及16:00血皮质醇、日平均血皮质醇及尿游离皮质醇均高于对照组。根据HPA轴功能检测结果将2型糖尿病患者分组比较，伴HPA轴功能紊乱的2型糖尿病患者糖代谢的多项指标，如FPG、2 h PPG及AUCG均高于不伴HPA轴功能紊乱的患者，而ISI则低。剔除性别、年龄、BMI及腰围的影响，2型糖尿病患者血、尿皮质醇的水平与血糖水平相关，提示2型糖尿病患者血糖升高与HPA轴功能紊乱互为因果。

综上所述，2型糖尿病患者HPA轴功能紊乱的患病率升高，伴HPA轴功能紊乱的2型糖尿病患者的血糖水平高于不伴HPA轴功能紊乱的患者，因此可将HPA轴功能作为评价2型糖尿病患者血糖控制情况的指标。

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