终末期肝病患者的营养问题及其对预后的影响*

孔 明 综述 段钟平 审校

终末期肝病（ESLD）泛指各种慢性肝脏损害所导致的肝病晚期阶段，其主要特征为肝细胞功能不能满足人体的生理需求[1]。肝脏是人体重要的代谢器官，肝脏损伤和功能下降会导致糖、脂肪、蛋白质三大营养物质及维生素和微量元素等多种营养物质的代谢异常，出现营养不良。营养不良指因能量、蛋白质及其它营养素缺乏或过度，导致机体功能乃至临床结局发生不良影响[2]。营养不良包含营养不足等不良状态。营养不足通常指蛋白质-能量营养不良，指能量或蛋白质摄入不足或吸收障碍者，造成特异性的营养缺乏症状。

终末期肝病患者普遍存在营养不良[3]，并且营养不良与患者预后有密切关系[4，5]。国外研究显示，住院肝硬化患者中有81%存在蛋白质-能量营养不良[6]。另有研究表明，在住院肝硬化患者中，有高达80.3%的Child C级患者存在热量摄入不足，即使是Child A级患者，仍有48%存在热量摄入不足[7]。我国孟庆华等报道，约有73%的肝硬化患者存在能量和营养素摄入不足[8]。因此，临床医生应对终末期肝病营养不良问题引起足够的重视[9]。

一、终末期肝病营养不良的发生机制及特点

目前认为很多机制与终末期肝病营养不良有关，如：饮食摄入不足、营养素吸收及合成下降、代谢异常等[10]。

（一）饮食摄入不足 很多终末期肝病患者存在饮食摄入不足的现象。食欲减退是饮食摄入不足的主要原因，其机制可能与腹水或者外周水肿时限制钠的摄入，以及由于镁和锌等电解质缺乏有关[11]，另有研究表明可能与一些细胞因子如TNF-α有关[12]。其次，由于胃容受性舒张功能受损、大量腹水等造成的早饱感也是饮食摄入不足的原因之一[13]。另外，值得注意的是，医源性因素也是导致的营养素摄入减少的重要原因，很多医生为防止终末期肝病患者出现肝性脑病，可能会提早限制甚至禁止蛋白的摄入，造成蛋白质营养不良。另外，由于住院后饮食习惯改变以及一些检查（如胃镜等）需要禁食，也会影响患者的正常饮食导致营养状态下降[12]。

（二）营养素合成及吸收功能受损 肝功能受损导致多种蛋白质合成减少，如白蛋白、转铁蛋白等。肝病患者常出现消化道症状如腹痛、恶心等，这些会导致功能性消化不良。Kalaitzakis等[3]研究显示：消化道症状与患者的体重下降、生活质量下降及肝病严重程度有明显相关性。此外，门静脉高压也可能导致营养素吸收和消化功能受损。有研究显示通过经颈静脉肝内腔静脉分流术（TIPS）或药物控制门静脉压力后可以改善患者的营养状态。胆汁淤积导致肠道管腔内胆汁浓度下降是终末期肝病患者吸收功能下降的另一个原因，尤其是一些脂溶性维生素如维生素A、维生素D和维生素K的吸收减少[14，15]。另外还有一些因素如菌群移位、并存的炎性肠病、胰腺功能不足、肠粘膜充血、小肠绒毛萎缩等，均可导致营养素的吸收和利用障碍从而造成营养不良。

（三）能量代谢异常 肝脏损伤会导致能量和物质代谢紊乱，常常在肝脏损伤早期就会出现代谢异常。关于肝硬化患者能量消耗的报道不一。研究发现高代谢者常体重下降，更易出现营养不良，其病死率增加[16]。国外一项包括了473例肝硬化患者的研究报告显示，肝硬化高代谢状态的发生率在34%[17]，另一项50例患者的研究报告仅有2例存在高代谢状态[18]。近期的一项268例患者的研究发现有15%肝硬化患者存在高代谢状态[19]。高代谢状态的原因尚不清楚。有研究发现与性别、病原学、疾病的严重程度、蛋白缺失、腹水或肿瘤无关[19]。一项间接研究表明25%的高代谢状态患者可能与交感神经活动有关[20]。我国孟庆华等通过对慢性重型肝炎进行能量代谢测定后发现，慢性重型肝炎患者静息能量消耗（REE）偏低，存在明显的物质能量代谢异常，但这种低代谢状态对机体来说可能是一种保护机制[21]。范春蕾等通过对56例慢性重型乙型肝炎患者及16例急性乙型肝炎患者进行代谢车测定，检测患者的REE及糖、脂肪、蛋白质营养物质的氧化率，结果显示慢性重型肝炎患者处于低能量代谢状态[22]。

（四）营养物质代谢紊乱 肝硬化时，人体会由以葡萄糖作为主要能源转化为利用脂肪作为主要能源。因此，脂肪分解代谢增强，表现为血浆游离脂肪酸及甘油增加。由于血浆胆固醇合成和胆固醇酯化在肝脏进行，肝硬化时血浆胆固醇水平降低。脂蛋白代谢异常，高密度脂蛋白可减少，低密度脂蛋白明显下降。脂肪分解增强还会导致酮体生成量增加，甚至出现酮症和代谢性酸中毒[23]。终末期肝病患者由于肝功能损伤使摄取和处理葡萄糖能力降低，葡萄糖的氧化率及储存率下降，肝糖原储存减少，而糖异生量则明显增加[24]。肝硬化时碳水化合物代谢异常还可以表现为葡萄糖耐量试验异常，伴随高胰岛素血症和高胰高血糖素血症，胰岛素释放曲线示胰岛素释放增加及高峰延迟，约有15%～30%患者出现糖尿病表现，称肝源性糖尿病。肝源性糖尿病的形成与多种原因有关：肝硬化时胰岛素抵抗增加，内、外源性胰岛素的生物学作用均相对不足。此外，肝硬化时，与碳水化合物代谢有关的酶多数活性降低以及肝细胞膜上胰岛素受体数量减少均与肝源性糖尿病发生有关[25]。Owen等研究发现：肝硬化患者经过一夜禁食后，很容易通过体内的氨基酸来实现糖异生。由于肝细胞合成能力下降，肝糖原储备下降，因此导致骨骼肌的氨基酸动员增加，以满足机体对葡萄糖的需要，这种变化相当于在正常人禁食3天的情况[26]。终末期肝病患者蛋白质代谢的特点是，蛋白质合成与分解速率均明显加快，而且分解速率大于合成速率，结果使机体处于高代谢和高分解状态[27]。这是终末期肝病出现肌肉消耗和体细胞重量减轻的主要原因。肝也是各种氨基酸相互转化的主要场所，终末期肝病时，芳香氨基酸清除减少，表现为支链氨基酸/芳香氨基酸比值下降。另外，肝硬化患者常有多不饱和脂肪酸（PUFA）缺乏，这会导致什么结果目前尚不明确，关于是否需要补充尚有争议[28]。有研究发现PUFA缺乏增加了细胞膜的流动性和第二信使（包括类二十烷酸）的释放，是酒精性肝硬化患者病死率增加的一个独立预测因子[29]。

在维生素和微量元素方面，终末期肝病患者经常出现多种维生素和微量元素的缺乏。如前所述，胆汁淤积和门静脉高压可以导致脂溶性维生素吸收障碍。维生素缺乏可以出现相应的临床表现，如维生素A缺乏可以出现夜盲症，维生素D缺乏可能导致骨质疏松，钙和维生素D的缺乏，使晚期肝病病人骨质疏松症的患病率达9%～60%[30]。水溶性维生素（维生素B、C）在终末期肝病中也可以出现，尤其在酒精性肝硬化更加明显[31]。终末期肝病患者由于摄入不足、吸收减少及需要量增加等常出现锌、硒、钠、镁和磷等微量元素水平下降。其中值得注意的是锌缺乏可以影响伤口愈合、免疫反应、蛋白代谢以及食欲和味觉等[15]。硒缺乏可致谷胱甘肽过氧化物酶活性下降，影响其分解过氧化物、清除自由基的作用，进而又加重了肝细胞损伤、坏死。并发症或一些医源性原因导致的维生素和微量元素丢失也是终末期肝病患者维生素和微量元素缺乏的重要原因，其中最常见的就是由于腹水或外周水肿而应用利尿治疗、应用乳果糖调节肠道菌群以及反复多次穿刺放液术（如腹水、胸水等）。

总之，上述诸多方面互为因果作用，使营养不良和肝功能进行性破坏成为相互叠加的促进因素。另外，终末期肝病时机体维生素和微量元素的代谢异常，造成机体能量代谢途径中关键酶的数量和活性下降，也进一步加重了营养不良[32]。

二、终末期肝病营养不良对预后的影响

营养不良是影响终末期患者并发症和死亡率的重要因素。在最原始的Child-Turcotte分级中，主观营养评价（SGA）是评判外科血管分流术后生存率的5个变量之一[33]。

一项意大利研究包含了212例住院肝硬化患者，随访两年或者患者死亡作为研究终点。研究应用三头肌皮褶厚度（TSF）和上臂肌围（MAMC）分别作为营养不良评判指标，将患者营养状态分为严重营养不良、轻-中度营养不良和营养正常或过剩。应用COX比例风险回归模型筛选影响肝硬化生存期的因素。结果显示：34%的患者依据MAMC或/和TSF判断存在严重营养不良，20%存在轻-中度营养不良，26%患者营养正常或过剩。轻-中度营养不良和严重营养不良患者的6个月、12个月、24个月生存率明显低于营养正常或过剩患者。通过多因素回归发现，营养不良可以作为影响肝硬化生存期的独立危险因素，并且可以提高Child-Pugh分级的准确性[4]。很多研究显示随着终末期肝病病情逐渐加重，营养不良发生率和严重程度随之增加，但是研究发现即使是Child A级，存在营养不良的患者的1年主要并发症发生率和/或死亡率较无营养不良患者升高[34]。有研究显示对伴随营养不良的肝硬化患者给予适当的营养支持治疗可以提高生存率[35]。

此外，肝硬化营养不良还与一些生理功能损伤有关，如酒精性肝硬化患者膝和踝肌肉力量明显下降，且下降与瘦体重（lean body mass）相关[36]。另一项主要是Child A级患者的研究发现，所有通过主观标准评价（SGA）判断为营养不良的患者全部存在握力下降[34]。有一些研究提示营养不良与肝硬化患者免疫功能不全如皮试无反应性有关，但是这种免疫功能不全与肝功能和营养不良状态的独立相关性尚不明确。研究报道：随着疾病严重程度（Child-Pugh分级）增长，营养不良程度与免疫无反应性呈平行增长的趋势[37]。

肝移植是迄今为止治疗终末期肝病的最有效手段。一项前瞻性研究显示，79%的肝移植患者术前存在营养不良（营养不足），营养不良（营养不足）能导致呼吸机辅助呼吸时间延长、ICU监护时间延长和总住院时间延长、总住院费用增加、气管切开率增加、并发症发生率和手术后死亡率增加，明显影响肝移植结局[38,39]有学者研究提示，肝移植术前的营养不良是唯一一个可以治疗的影响肝移植生存期的因素。

综上所述，终末期肝病患者由于饮食摄入不足、合成功能下降及代谢异常等多种原因出现营养不良，甚至在病情相对稳定的Child A级患者仍然有较大比例的患者存在营养不良。营养不良可以增加并发症发生率，使生存率下降，严重影响终末期肝病患者的预后和生活质量。因此，临床医师应充分重视营养不良，将其和腹水、肝性脑病等常见重要并发症一样进行监测和治疗。通过及时的评价和适当的营养治疗，有望改善终末期肝病患者的预后。

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