脑卒中后锥体束继发性损害的磁共振研究进展

卢士平 赵海滨

脑卒中后锥体束的继发性损害已被动物实验、尸体解剖研究和神经影像学所证实［1～4］，然而由于研究手段和方法的限制，临床研究发展缓慢。近年来，随着磁共振成像(magnetic resonance imaging MRI)技术的发展，该研究在临床上有了新的突破。

1.锥体束的继发性损害的概念和常规磁共振的特点

锥体束继发性损害指原发性脑损害致运动神经元或锥体束纤维受损后，继发远端和部分近端轴索及所属神经髓鞘发生变性、崩解和被吞噬细胞吞噬的病理过程，有顺行性和逆行性两种方式［5～8］。凡中枢神经系统累及运动神经元或者锥体束纤维通路的病变，如脑梗死、脑出血、脑外伤、脑肿瘤、脑动静脉畸形、脑手术后、脑白质病等均可成为致病原发灶，其中以脑卒中最为常见。目前关于神经纤维继发性损害的机制尚未阐明，目前主要有自身调控的主动破坏学说和被动清除学说［9，10］。而远隔区神经营养因子的缺乏［9］、以及氧化应激［11］、兴奋性氨基酸毒性［11］、炎症介质［12，13］等病理生理过程的参与是其可能的病理生理机制。锥体束继发性损害的在常规MRI特征是在原发病灶的同侧锥体束行程上出现边界欠清、大小不等、条索状、连续或非连续性的异常信号;不同阶段，继发性损害有不同的病理变化，MRI表现信号不同，信号强度演变的过程反映其病理变化的过程。Kuhn等［14］结合病理变化特点，将锥体束继发性变性损害的MRI表现分为4期:第Ⅰ期发生在4周内，仅表现为轴索轻微的变化，MRI表现上无明显变化;第Ⅱ期在损伤后4～10周间，主要为髓鞘蛋白的崩解，而髓鞘内的脂质尚完整，此时组织表现为疏水性，MRI-T2系列表现为低信号。第Ⅲ期约在10～14周内，髓鞘脂质破坏和胶质细胞增生，组织亲水性增加，MRI-T2系列表现为高信号。第Ⅳ期发生在数月或者1年以后，选择性细胞坏死，皱缩，CT/MRI表现为组织脑干非对称性的萎缩，因此MRI在一定程度上反映继发性损害的过程。

2.锥体束继发性损害的磁共振研究

2.1 常规 MRI 早在1983年，Stovring［15］开始用 CT进行脑梗死后锥体束继发性损害的研究，发现大面积幕上脑梗死一年以后，在大脑脚和脑桥出现萎缩等继发性损害的改变，由于CT只能进行轴位检查，而且低位脑干的显示欠佳、检出率低的缺陷，限制了该技术在继发性损害的进一步研究。随着影像学技术的发展，MRI在临床上的应用，该研究有了进一步的发展。

常规磁共振成像包括T1、T2、及自由水抑制反转恢复(FLAIR)等的主要反映组织质子密度变化的成像序列，以其三维连续断层扫描，优良的信号比，所得的图像能清晰地显示正常组织的结构，有“活体解剖”的美誉，能够清晰地显示缺血、出血、炎症、变性及新生物等不同性质的病灶所在的位置、大小、甚至能显示病灶的性质，可以更好、更早发现继发性损害［16～18］。1988 年，Kuhn 等［19］首先回顾性分析 23 例原发性脑损害的患者的MRI图像，其中17例脑梗死，2例脑出血，2例肿瘤，1例运动元神经疾病和1例脱髓鞘病。发现在远离原发病灶的同侧大脑脚、脑桥等相当锥体束行程上出现条索状的异常信号，部分出现大脑脚非对称性萎缩，以此提出异常信号为锥体束继发性损害。次年进行前瞻性研究表明［5］，脑卒中后急性期，大脑脚并无异常信号，而在亚急性或者慢性期(4周)以后，在大脑脚和桥脑出现异常信号，提示锥体束继发性损害的发生和可能逐渐发展的过程。近期的MRI研究表明，部分患者中脑、脑桥的局灶性梗死后数天至数月后，在单侧或双侧小脑中脚出现高信号，提示这些部位神经纤维继发性变性的存在［20］。Pentnok JM 等［16］报道卒中发病2周，MRI可以检测到锥体束继发性损害，认为锥体束继发性损害不仅与病程相关，还与锥体束受损程度有关，一般而言，锥体束受损越严重，继发性损害出现越早、越严重。Shirotani T等［21］前瞻性研究50例脑出血和37例脑梗死患者，发现2～3个月出现锥体束继发性损害的仅为37%，检出率相对偏低。因此，尽管常规MRI对脑梗死后神经纤维继发性变性的研究，大大的提高了人们在这一领域的认识，但由于常规MRI技术的局限，无法量化锥体束的受损程度和继发性损害的程度，在该研究上仍有很大的缺陷，不利于该研究的深入。

2.2 弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)弥散是指组织内部自由水分子的不规则随机运动，即布朗运动。体外无限均匀流体中，分子的运动完全随机，即向各个方向运动的概率几乎相等，称为弥散的各向同性。这种状态下水分子的运动可认为是无限制的，常用弥散系数表示其运动自由度，自由水分子弥散系数为25×10-4。在活体脑组织中，水总是存在于细胞内或细胞外间隙，其运动受到细胞膜、核膜、轴突纤维鞘膜以及水分子与蛋白质等大分子间相互作用的限制，其运动自由度小于自由水分子，称为弥散的各向异性，因此用表观弥散系数(ADC)来表示脑组织内水分子的弥散度。DWI在传统MRI基础上对组织内水分子的弥散性加以显示的成像技术，可以检测早期细胞损害时自动调节障碍及体液从细胞外向细胞内的到水分子弥散运动改变，因此对组织病变较常规MRI敏感。DWI成像序列可以更早检测到脑梗死后神经纤维的继发性变性［22］。Kang等［23］报道2例大脑中动脉梗死患者，在发病后12天通过DWI发现大脑脚、脑桥出现高信号，由于脑干与基底节区血管分布不同，因此推测为继发性损害，而非原发脑梗死。Mazumdar等［24］用DWI研究6例脑损伤新生儿，损伤后2天内可以发现在患侧锥体束继发性损害的异常信号，远远早于常规MRI。尽管如此，DWI仅对被检组织在一个或三个方向上施加弥散梯度磁场，只有ADC一个标量来描述组织中水分子的弥散度，尚不能准确量化所检组织的总体弥散量，也不能反映组织水分子弥散的各向异性的特点［25］，在DWI基础上发展起来的弥散张量成像(diffusion tensor imaging DTI)技术，使得继发性损害研究进入一个崭新的阶段。

2.3 弥散张量成像(DTI)

2.3.1 DTI技术特征 DTI是在DWI的基础上发展起来的新技术，是利用组织中水分子弥散运动存在的各向异性来探测组织微观结构的成像方法，对被检组织在多个方向上施加弥散梯度磁场，采集每个体素(voxel)水分子每一个方向上弥散的数据。在脑灰质，水分子的弥散可视为各向一致，即各向同性;在脑白质，水分子运动受到细胞膜、核膜、轴突纤维鞘膜以及水分子与蛋白质等大分子间相互作用的限制，水分子的弥散度不同，即各向异性，因此用弥散各向异性描述水分子弥散的方向特性［26～28］。DTI不仅对体素内水分子弥散度的微小改变更加敏感，而且还可以描述这种微小改变的方向特点，因而能够发现DWI尚不能识别的微小病变，具备描述组织分子弥散各向异性的优点。DTI常用的描述指标为平均弥散量(MD or Dav)和部分弥散各向异性FA)，前者反映水分子的弥散幅度，后者代表水分子的弥散方向性。弥散张量的纤维束成像(DTT)，是将DTI所得的数据在计算机上重建，得到可见的模拟纤维束的三维纤维束图像，能探测大脑纤维束的完整性［29］，直观的观察纤维束受损情况。因此DTI对活体中枢神经系统内纤维束的细微变化具有高度的敏感性，在锥体束继发性损害研究上，尚无其他方法可以替代。

2.3.2 DTI临床应用 2000年Werring等［30］首次应用DTI研究脑梗死后锥体束纤维继发性变性，实验中对5例大脑中动脉梗死，病程在2～6月的患者，以及年龄性别相匹配的健康志愿者5名，进行1次常规MRI及DTI检查，结果发现常规MR成像中，只有1例患者在梗死灶同侧大脑脚处出项轻微的信号异常，所有5例患者梗死灶同侧大脑脚、脑桥在DTI的FA图上均出现信号减弱区。DTI的数据统计结果显示，与健侧和对照组比较，梗死灶远端椎体束(包括大脑脚、脑桥、延髓)的MD值无显著差异，FA值明显降低。研究结果显示，在脑梗死远端的皮质脊髓束的分数各向异性减少，而平均弥散系数无变化。主要是因为继发性损害引起髓鞘溶解和轴突神经微细纤维的崩解，这些方向性结构的完整性受损，引起锥体束分数各向异性减少。同时受损组织神经胶质细胞增生而代替完整的各向异性的微观结构，成为分数各向异性(FA)明显减少的基础。尽管髓鞘和轴突溶解可导致水分子的平均弥散系数增加，但是，由于轴突崩解的细胞碎片积累，可以阻碍水分子的运动，而且神经胶质细胞增生，限制了水分子的运动。因此，平均弥散系数(MD)无改变。此研究结果表明，DTI研究脑梗死后神经纤维继发变性，不仅检出率高，而且可以将这种变性转变为可见的信号，同时可以对这种变性进行精确量化。Thomalla G等［31］对9例单侧大脑中动脉梗死和6例健康志愿者进行前瞻性研究，患者入院时均有中到重度的神经功能缺损，分别于发病后2～16天进行常规MRI和DTI检测，患侧大脑脚、脑桥的FA与健侧和健康对照者比较，均明显降低，有显著差异性。Dav值和常规MRI-T2则无明显改变。发病后90天，FA值的减少与神经功能缺损程度成正相关，研究结果提示DTI可以判断脑卒中的运动神经功能恢复的预后和锥体束继发性损害可能阻碍神经功能的恢复。梁志坚等［32］对12例幕上脑梗死进行动态研究，分别在发病后1、4、12周进行DTI检测和采用NIHSS、BI评估患者神经功能缺损程度，以及Fugl-Meyer(FM)评分评价锥体束受损导致的运动功能受损程度。研究结果提示，在12周内，患侧锥体束的FA值逐渐降低，降低的百分数与NIHSS评分成正相关，而与FM和BI成负相关。研究结果表明脑卒中后锥体束继发性损害在一定时间内随时间的推移而逐渐加重，并有可能阻碍神经功能恢复。以上研究表明，DTI技术可以更早的发现和量化继发性变性损害，并提示随时间的推移逐渐发展和有可能阻碍神经功能的恢复。DTI是测量脑白质微观结构的敏感方法，是评价缺血性卒中发展过程的有效指标［33］。因此，DTI技术更好的描述继发性损害这一现象的发生发展规律，为进一步阻止继发性损害和促进神经功能恢复提供理论依据。

3.结语

脑卒中后继发性损害的研究提示脑卒中不仅引起局灶性损害，还继发与其相连接的神经纤维网络式的损害。目前，脑卒中后锥体束继发性损害已有广泛的研究，是否影响神经功能的恢复尚缺乏直接的依据，防治继发性损害有可能成为脑卒中治疗的第二时间窗。继发性损害的机制尚未明确，如何防治继发性损害及其临床意义有待进一步研究。

1 Dihne M，Grommes C，Lutzenburg M，et al.Different mechanisms of secondary neuronal damage in thalamic nuclei after focal cerebral ischemia in rats［J］.Stroke，2002，33(12):3006-3011.

2 Wei L，Ying DJ，Cui L，et al.Necrosis，apoptosis and hybrid death in the cortex and thalamus after barrel cortex ischemia in rats［J］.Brain Res，2004，1022:54-61.

3 Thomalla G，Glauche V，Weiller C，et al.Time course of wallerian de-generation after ischaemic stroke revealed by diffusion tensor imaging［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2005，76(2):266-268.

4 Matsusue E，Sugihara S，Fujii S，et al.Wallerian degeneration of the corticospinal tracts:postmortem MR-pathologic correlations［J］.Acta Radiol，2007，48(6):690-694.

5 Wang Z，Dai CF，Chi F.Retrograde degeneration of the facial nerve after acute traction on parotid gland:an experimental investigation［J］.Otolaryngol Head Neck Surg，2002，127:55-59.

6 Beirowski B，Adalbert R，Wagner D，et al.The progressive nature of Wallerian degeneration in wild-type and slow Wallerian degeneration(WldS)nerves［J］.BMC Neurosci，2005，6:6.

7 Guleria S，Gupta RK，Saksena S，et al.Retrograde Wallerian degeneration of cranial corticospinal tracts in cervical spinal cord injury patients using diffusion tensor imaging［J］.J Neurosci Res JT Journal of neuroscience research，2008，86:2271-2280.

8 Liang Z，Zeng J，Zhang C，et al.Longitudinal investigations on the anterograde and retrograde degeneration in the pyramidal tract following pontine infarction with diffusion tensor imaging［J］.Cerebrovasc Dis，2008，25(3):209-216.

9 Finn JT，Weil M，Archer F，et al.Evidence that Wallerian degeneration and localized axon degeneration induced by local neurotrophin deprivation do not involve caspases［J］.J Neurosci，2000，20:1333-1341.

10 Martinez AM，Canavarro S.Early myelin breakdown following sural nerve crush:a freeze-fracture study［J］.Braz J Med Biol Res，2000，33:1477-1482.

11 Conti G，Rostami A，Scarpini E，et al.Inducible nitric oxide synthase(iNOS)in immune-mediated demyelination and Wallerian degeneration of the rat peripheral nervous system［J］.Exp Neurol，2004，187:350-358.

12 Karanth S，Yang G，Yeh J，et al.Nature of signals that initiate the immune response during Wallerian degeneration of peripheral nerves［J］.Exp Neurol，2006，202:161-166.

13 Conti G，Rostami A，Scarpini E，et al.Inducible nitric oxide synthase(iNOS)in immune-mediated demyelination and Wallerian degeneration of the rat peripheral nervous system［J］.Exp Neurol JT Experimental neurology，2004，187:350-358.

14 Kuhn MJ，Mikulis DJ，Ayoub DM，et al.Wallerian degeneration after cerebral infarction:evaluation with sequential MR imaging［J］.Radiology，1989，172(1):179-182.

15 Stovring J，Fernando LT.Wallerian degeneration of the corticospinal tract region of the brain stem:demonstration by computed tomography［J］.Radiology，1983，149:717-1720.

16 Pennock JM，Rutherford MA，Cowan FM，et al.MRI:early onset of changes in Wallerian degeneration［J］.Clin Radiol，1993，47:311-314.

17 Okamoto K，Ito J，Sakai K，et al.Decreased signal intensity of the middle cerebellar peduncle on diffusion-weighted MRI in patients with large supratentorial lesions［J］.J Comput Assist Tomogr，2001，25:106-112.

18 Kuker W，Schmidt F，Heckl S，et al.Bilateral Wallerian degeneration of the middle cerebellar peduncles due to paramedian pontine infarction:MRI findings［J］.Neuroradiology，2004，46:896-899.

19 Kuhn MJ，Johnson KA，Davis KR.Wallerian degeneration:evaluation with MR imaging［J］.Radiology，1988，168(1):199-202.

20 Mejdoubi M，Catalaa I，Cognard C，et al.Bilateral wallerian degeneration of the middle cerebellar peduncles due to unilateral pontine infarction［J］.J Neuroradiol，2006，33(4):263-265.

21 Shirotani T，Takahara T，Arimoto H，et al.Wallerian degeneration demonstrated by MRI and functional outcome in patients suffering from supratentorial cerebrovascular disease［J］.No To Shinkei，2002，54(7):575-580.

22 Uchino A，Sawada A，Takase Y，et al.Transient detection of early wallerian degeneration on diffusion-weighted MRI after an acute cerebrovascular accident［J］.Neuroradiology，2004，46(3):183-188.

23 Kang DW，Chu K，Yoon BW，et al.Diffusion-dweighted imaging in Wallerian degeneration［J］.J Neurol Sci，2000，178(2):167-169.

24 Mazumdar A，Mukherjee P，Miller JH，et al.Diffusion-weighted imaging of acute corticospinal tract injury preceding Wallerian degeneration in the maturing human brain［J］.AJNR Am J Neuroradiol，2003，24(6):1057-1066.

25 Le Bihan D，Mangin JF，Poupon C，et al.Diffusion tensor imaging:concepts and applications［J］.J Magn Reson Imaging，2001，13(4):534-546.

26 Wu MT，Tseng WY，Su MY，et al.Diffusion tensor magnetic resonance imaging mapping the fiber architecture remodeling in human myocardium after infarction:correlation with viability and wall motion［J］.Circulation，2006，114:1036-1045.

27 Gulani V，Sundgren PC.Diffusion tensor magnetic resonance imaging［J］.J Neuroophthalmol，2006，26(1):51-60.

28 Melhem ER，Mori S，Mukundan G，et al.Diffusion tensor MR imaging of the brain and white matter tractography［J］.AJR Am J Roentgenol，2002，178:3-16.

29 Nguyen TH，Yoshida M，Stievenart JL，et al.MR tractography with diffusion tensor imaging in clinical routine［J］.Neuroradiology 2005，47(5):334-343.

30 Werring DJ，Toosy AT，Clark CA，et al.Diffusion tensor imaging can detect and quantify corticospinal tract degeneration after stroke［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2000，69(2):269-272.

31 Thomalla G，Glauche V，Koch MA，et al.Diffusion tensor imaging detects early Wallerian degeneration of the pyramidal tract after ischemic stroke［J］.Neuroimage，2004，22(4):1767-1774.

32 Liang Z，Zeng J，Liu S，et al.A prospective study of secondary degeneration following subcortical infarction using diffusion tensor imaging［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry JT-Journal of neurology，neurosurgery，and psychiatry，2007，78(6):581-586.

33 Thomalla G，Glauche V，Koch MA，et al.Diffusion tensor imaging detects early Wallerian degeneration of the pyramidal tract after ischemic stroke［J］.Neuroimage，2004，22:1767-1774.