肺癌的预见性化学治疗

李 羲

在肺癌治疗方案的选择中，依据细胞类型、临床分期等临床特征制订的肺癌治疗策略，是公认的肺癌治疗基本标准之一。它比单纯依据临床经验制订的肺癌治疗策略更科学、更合理、也更有效。但客观事实告诉我们，以大样本临床资料而确立的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)“规范化疗”的客观有效率仅为20% ～30%。肺癌的总体5年生存率不足15%［1］。同一细胞类型的肺癌对同一化疗方案疗效的个体差异很大。其中，肿瘤细胞耐药是主要问题之一。如何发现肺癌细胞的耐药性，进行肺癌的预见性化学治疗，是临床亟待解决的一个重要问题。

预见性化学治疗属于个体化治疗范畴。个体化治疗就是根据每一位肺癌患者的疾病特点制订针对性治疗方案。其首要目标是用各种方法获得肺癌治疗获益人群的准确信息并指导临床治疗。同时，根据治疗反应评估和修正治疗方案，最终实现疗效的最大化和不良反应的最小化。新近的一些研究显示，通过检测一些指标，可以判断肺癌细胞对哪些药物耐药。这将有助于设计个体化的化学治疗方案。

P糖蛋白(P-gp)是1976年发现的一种能量依赖性药物输出泵。当化疗药物靠浓度梯度到达细胞后与P-gp结合，导致三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)结合区活化，此时其核苷酸结合位点与ATP结合，ATP随即水解为二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)释放能量，在Mg2+作用下使P-gp形态发生变化，在药物尚未发生细胞毒作用时即被转至细胞外，使细胞内药物浓度降低，于是，作用到药物靶位细胞核上的药物浓度相对降低而产生多药耐药性(multidrug resistance，MDR)。

研究表明，P-gp的表达与初治小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)患者化疗效果相关，高表达与低表达P-gp的患者疗效有明显差异。P-gp在SCLC的表达与癌细胞耐药性、药物的选择、患者的预后有显著相关性。

对50例IIIb或IV期NSCLC患者的肺活检标本，应用免疫组织化学方法检测P-gp表达，同时在完成以紫杉醇为基础的化疗的第3个月后通过临床与影像检查评价化疗效果。结果显示，28例P-gp表达阴性的肺癌化疗反应良好(100%)，22例P-gp表达阳性的肺癌15例(68%)化疗反应差(P＜0.05)。对化疗的反应与患者年龄、性别、体重减轻程度、活动能力、细胞类型无关。因此，可以认为检测P-gp表达有助于制订晚期NSCLC患者以紫杉醇(paclitaxel)为基础的化疗方案。

Chiou对40例NSCLC进行研究，化疗前及化疗第3个月后应用免疫组织化学方法检测P-gp与LRP表达，选择以泰素为基础的化疗方案。结果显示，化疗反应好的有20例，化疗反应差的有20例，化疗反应与患者年龄、性别、体重减轻量、活动能力、肿瘤大小、分期及肿瘤细胞类型无关，与P-gp表达相关，LRP表达无关，证明P-gp表达与泰素为基础的化疗反应相关［2］。

多药耐药相关蛋白(multidrug resistance protein，MRP)是1992年从SCLCH69/AR耐药细胞系中克隆出的基因，命名为MRP1基因，该基因位于16q13.1上，其编码产物即为MRP。其分子量为90kD，由1531个氨基酸组成，属于跨膜转运蛋白。目前研究发现，MRP基因家族至少有7个成员(MRP1-7)，其中MRP1-5蛋白属于药物转运蛋白，且底物具有特异性。学者们认为:肺癌多药耐药主要由MRP1及MRP2介导，药物通过谷胱苷肽(glutathione，GSH)S转移酶和GSH结合，然后由MRP转运出细胞外。由MRP1或MRP2介导药物耐药需要GSH的持续供应，以使未结合的药物排出。MRP1药物转运谱类似于P-gp，但对紫杉醇转运则不如P-gp。

目前有研究显示，MRP2和顺铂、喜树碱衍生物CPT-11、SN-38、长春新碱、长春花碱、多柔比星和依托泊苷的耐药相关。

另有学者研究了48例NSCLC手术切除标本，通过RT-PCR检测MDR1与 MRP表达，同时利用流式细胞仪检测丝裂霉毒素 C(mtomycin，MMC)、顺铂(cisplatin，DDP)、长春酰胺(vindesine，VDS)、诺维本(navelbine，NVB)、紫杉醇(paclitaxel，TAX)、吉西他宾(gemcitabine，GEM)、依托泊苷(vepeside，VP-16)与长春新碱(vinoristine，VCR)等抗肿瘤药物的细胞毒活性及其肿瘤细胞的抑制率。分析药物敏感性与耐药基因表达之间的关系，结果显示，肿瘤细胞MRP过表达与NVB、VDS和MMC耐药有关［3］。

日本学者Ushijima等研究了37例SCLC，应用免疫组化方法检测TBB标本中MRP2、P-gp表达且用多元回归分析其对铂类化疗药物反应，结果显示，MRP2表达阴性组化疗反应明显高于MRP2表达阳性组(92%∶50%)。因此，可以认为应用免疫组化方法检测TBB标本中MRP2、P-gp表达可作为临床预测肺癌对铂类抗肿瘤药物耐药的指标［4］。

O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(O6-methylguanine DNA-methyltransferase，MGMT)，是一种细胞修复DNA损伤酶，又被称为O6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶(O6-alkylguanine DNA alkyltransferase，AGAT)。其相对分子质量为21700，定位于10号染色体上，被1-kilobase mRNA编码，其抵抗细胞毒的作用主要取决于肽链145位上的半胱氨酸位点。MGMT基因是目前公认的烷化剂化疗药耐药基因，此酶可以修复由各种烷化剂(alkylating agents)造成的细胞DNA烷基化损伤，特别是DNA分子中鸟嘌呤第6位氧原子上的甲基甚至烷基化损伤，使肿瘤细胞产生耐药。

根据MGMT基因及其表达水平的不同，将细胞特别是肿瘤细胞分成Mer+和Mer－两种类型:Mer+对烷化剂耐药，Mer－对烷化剂敏感，即细胞中的MGMT水平决定了细胞对烷化剂的耐药程度;吕金芳等研究显示，如果NSCLC中MGMT阳性表达率为47.66%，表明肺癌组织可能存在对烷化剂先天耐药，其高表达可影响NSCLC对细胞毒药物的敏感性。

对SCLC基因多态性与化疗效果的关系研究显示，与3435CT及TT基因型比较，3435 CC基因型对化疗效果明显好(P=0.025)。与2677G T及基因型比较，2677 GG基因型对化疗效果明显好。因此认为，MDR12677G＞T与3435C＞T多态性可作为预测SCLC对依托泊苷、顺铂化疗敏感性的指标［5］。

国际国内的有关研究结果显示，检测上述指标有助于预测肺癌的化学治疗效果，联合检测可提高化学治疗效果的预见性，从而帮助临床医生选择抗肿瘤药物。无论是对于改善患者预后，还是药物经济学方面均有极其重要的意义。因此，相关学科工作者应努力推进肺癌的预见性化学治疗，使肺癌在依照细胞类型、临床分期的化学治疗基础上迈上新台阶。

1 胡义德.如何推动肺癌深层次意义上的个体化治疗进程［J］.中华肺部疾病杂志(电子版)，2009，2(1):1-3.HU Yi-de.How to promote individualized therapy for lung cancer in a deeper level［J］.Chin J lung Dis(Elect Edit)，2009，2(1):1-3.

2 Chiou JF，Liang JA，Hsu WH，et al.Comparing the relationship of Taxol-based chemotherapy response with P-glycoprotein and lung resistance-related protein expression in non-small cell lung cancer［J］.Lung，2003，181(5):267-273.

3 韩宝惠，廖美琳，苏建中，等.非小细胞肺癌肿瘤药敏与耐药基因MDRI、MRP、GST-π表达的相关性研究［J］.中华结核和呼吸杂志，2002，25(12):727-731.HAN Bao-hui，LIAO Mei-lin，SU Jian-zhang，et al.The relationship between drug sensitivity and expression of drug resistance gene MDRI、MRP、GST-π in non-small cell lung cancer［J］.Chin J Tuber Respir Dis，2002，25(12):727-731.

4 Ushijima R，Takayama K，Izumi M，Immunohistochemical expression of MRP2 and clinical resistance to platinum-based chemotherapy in small cell lung cancer［J］.Anticanc Res，2007，27(6C):4351-4358.

5 Sohn JW，Lee SY，Lee SJ.MDR1 polymorphisms predict the response to etoposide-cisplatin combination chemotherapy in small cell lung cancer［J］.Jpn J Clin Oncol，2006，36(3):137-141.