广东省近10年抗结核病药物耐药谱的发展变化分析

尹建军 陈亮 许卓卫 钱明 蒋莉 钟球

广东省是全国结核病负担较重的省份，历来重视耐药结核病的防治工作，曾于1998年通过抽样调查首次掌握了全省结核病耐药水平和疫情特点。近10年来，全省不断强化直接督导下的短程化疗（directly observed treatment，short-course，DOTS）策略，采取以规范治疗为基础，逐步减少耐药患者的措施，以期实现耐药结核病疫情的初步控制。2009年广东省再次通过开展“广东省结核病耐药基线调查”掌握了全省耐药结核病疫情现状。笔者旨在从耐药谱变化的角度对2次结核病耐药调查结果进行比较，深入阐述耐药结核病疫情发展和变化特点，为下一阶段相关防控措施的制定提供有益参考。

材料和方法

1.抽样方法：2次调查均采用随机整群抽样的方法；所有纳入调查患者均为新登记初治、复治涂阳肺结核患者，其诊断都通过X线胸片、痰涂片、结核分枝杆菌（Mtb）培养等检查后集体会诊完成。

2.实验室方法：1998年药敏检测含4种药物：异烟肼（isoniazide，H）、利福平（rifampicin，R）、乙胺丁醇（ethambutol，E）、链霉素（streptomycin，S）；2009年药敏检测在1998年的基础上增加2种药物：氧氟沙星（ofloxacin，Ofx）、卡那霉素（kanamycin，Km）。两次调查的Mtb培养和药敏检测均采用改良罗氏培养基和比例法。

3.主要相关概念：（1）耐药结核病（drug-resistant tuberculosis，DR-TB）：结核病患者感染的Mtb在体外被证实对任何抗结核药物耐药。（2）耐多 药 结 核 病 （multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）：结核病患者感染的 Mtb在体外被证实至少同时对异烟肼和利福平耐药。（3）广泛耐药结核 病 （extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB）：结核病患者感染的 Mtb在体外被证实除对异烟肼、利福平耐药外，还对任何一种氟喹诺酮类药物及3种二线抗结核注射剂（卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素）中的至少1种耐药。

4.统计学方法：两次调查结果资料整理均依照平行双录入原则；卡方检验分析通过SPSS 17.0专业统计软件进行，以P＜0.05为有统计学意义。

结 果

1.上述2次调查药物的总体情况：将2009年获得的调查结果与1998年的结果比较显示，初治涂阳患者组除S耐药率波动不大外，其他一线抗结核药物的耐药率均有不同程度下降，尤以H、R的耐药率下降幅度明显，分别下降3.8%和2.3%；复治涂阳组中，4种一线药物的耐药率均呈下降趋势，下降最明显的也是 H、R，分别下降7.1%和8.7%。2009年的调查增加了Km、Ofx两种二线抗结核药物，结果显示无论在初治组还是复治组，均出现二线抗结核药物耐药，但耐药率略低于一线药物（表1）。

2.耐药谱的变化情况：出于对XDR-TB监测的需要，2009年全省耐药基线调查在1998年调查4种一线抗结核药物的基础上，增加了对Km、Ofx两种二线抗结核药物的检测。为使两次调查结果的比较更为客观，本研究以一线药物组成的“耐药单元”为比较对象，即：将1998年调查获得的耐药谱设为耐药单元，2009年调查结果中含有相同耐药单元者汇总后与1998年情况比较（表2）。

1998年调查共出现耐药谱14种，其中耐多药谱有4种；2009年，在增加了2种二线药物后，耐药谱相应增加至35种，其中耐多药谱12种，包含广泛耐药谱2种。通过对耐药单元的比较分析可见：原发耐药方面，2009年总耐药率较1998年总耐药率明显下降（χ2＝7.8，P＜0.01），其中 H、E、HRS等耐药单元下降明显，其他耐药单元波动不大，未见明显增高者；继发耐药方面，2009年总耐药率较1998年下降（χ2＝8.2，P＜0.01），其中 HR、HRS耐药单元下降差异具有统计学意义，其他耐药单元呈不同程度的上下波动。耐多药方面，2009年耐多药率与1998年数据相比，原发耐多药率从5.4%下降至3.8%（χ2＝4.7，P＜0.05）；继发耐多药率从15.6%下降至8.0%（χ2＝7.5，P＜0.01）。从耐药谱来看，总体下降较明显的耐药单元为HR（χ2＝4.4，P＜0.05）、HRS（χ2＝12.0，P＜0.01）；HRE、HRES耐药单元未见明显变化。

3.含二线药物耐药谱情况：2009年调查共发现含二线抗结核药物耐药谱21种，在初治和复治患者中，其出现频率分别占全部耐药的27.3%（47／172）和23.4%（25／107）。在12种耐多药谱中，含有二线药物者为8种。在初治和复治患者中，含二线药物［Ofx和（或）Km］的耐多药谱出现频率分别占全部耐多药的54.5%（24／44）和51.3%（20／39），其中XDR-TB在耐多药中的比例则分别达到31.8%（14／44）和25.6%（10／39）。

表1 不同药物1998、2009年两次调查中的耐药情况比较

表2 不同耐药单元1998、2009年初、复治涂阳患者中的结核病耐药谱变化情况

讨 论

耐药结核病是全球结核病控制工作共同面临的重要挑战，其产生因素是多方面的，但主要与不规范用药有关，被称为是一种“人为现象（man-made phenomenon）”。因此，WHO 建议把加强基本DOTS策略作为耐药结核病控制的首要措施［1］。1998年的全省耐药监测，是广东省结核病耐药疫情的最早资料。根据当时较严重的疫情状况及WHO相关建议，广东省提出“强化DOTS方案，在强化规范治疗的基础上减少耐药患者出现”的应对措施［2］。从本研究分析结果看，近10年来4种一线抗结核药物的耐药率呈现不同程度的下降趋势，特别是H、R耐药率均下降明显。这一方面反映了DOTS得以强化，减少了获得性耐药的发生；另一方面初治患者耐药率的降低也反映更多传染源获得及时发现和规范治疗，使一些耐药菌株在人群中的传播机会减少。可见10年来坚持以加强一线药物治疗管理为主的措施对耐药结核病控制取得了一定成效。

目前，我国大部分登记涂阳患者的痰标本均未常规开展培养和药敏检测，许多耐药患者未能及时发现，从治疗开始就已经处在治疗转归不佳的风险之中。特别是在治疗的继续期，治疗药物减少，对耐药患者的治疗事实上存在一个长达数月的用药不足或不当阶段。通过对两次调查耐药单元的比较发现，在14个耐药单元中，仅H、E、HR、HRS等4个耐药单元出现频率明显减少，其他10种耐药单元无明显变化，特别是HRES单元，初、复治组分别从1998年的1.6%和3.6%分别上升至2010年的2.2%和3.9%，提示一线药物间歇化疗对一些耐药单元缺乏明显消除作用，DR-TB与 MDR-TB仍是全省结核病控制工作面临的重要难题。有文献表明，尽管间歇化疗对于非耐药患者的有效性是公认的，但短程间歇化疗方案对于耐药患者，产生治疗见效迟缓、耐药菌株传播时间延长、耐药谱人为扩展、治愈率下降等风险的机会明显高于每日服药方案［3］。而长期以来全国普遍采用的一线抗结核药物的间歇化疗方案显然不能适应耐药结核病的防治需求。2009年，世界卫生组织新推荐的结核病治疗方案中，建议所有新患者均采用每日服药方案［4］。广东省也本着实事求是的原则，于2010年在全国率先推广抗结核药物固定剂量复合制剂（FDC）每日用药方案。目前全省以县级为单位，FDC方案覆盖率达到100%，为更好地控制耐药结核病疫情打下了坚实基础。

二线抗结核药物纳入初治、复治肺结核治疗方案虽然可能是DR-TB的应对方法之一，但目前仍主要用于MDR-TB治疗。以Ofx、Km为代表的氟喹诺酮类药物和注射药物是公认的效果最好的二线抗结核药物，在严格督导管理的情况下，以这两类药物为核心的抗结核治疗方案对MDR-TB有较好的疗效［5］；而 XDR-TB则意味着对最有效的一线、二线抗结核药物均产生耐药，患者不得不接受价格高、不良反应多、疗程更长、效果更差的治疗方案［6－7］。多项回顾性研究表明，采用现有可用的抗结核药物，即使通过高质量DOTS、给予患者充分关怀、及时随访和不良反应处理等综合措施，XDR-TB成功治疗率也仅能达到29%～60%［8－9］。从2009年基线调查结果来看，广东省初治涂阳患者和复治涂阳患者对Km的耐药率分别达到1.9%和2.7%，对Ofx的耐药率分别达到3.2%和4.8%。进一步对耐药谱分析可见，愈1／2的MDR-TB患者存在二线药物耐药情况，而大约每4例 MDR-TB患者中就有1例XDR-TB患者。作为结核病控制重要挑战之一的MDR-TB疫情，由于更为难治的XDR-TB的发生而对广东省结核病控制工作构成更为严峻的威胁。强化对二线抗结核药品的耐药性监测、规范二线抗结核药品的使用，以及提高 MDR-TB、XDR-TB诊治水平相应成为控制耐药疫情的迫切要求。

然而目前全省耐药谱的建立尚存在一定局限性，如：缺乏连续性、部分抗结核药品尚未纳入耐药监测范围等，这也使通过2次抽样调查获得的结核病耐药谱及其特点变化难以动态反映疫情全貌。因此，努力实现全省结核病耐药监测系统化、常规化，掌握更全面、更及时的耐药资料，才能为科学应对耐药结核病疫情提供更为坚实的基础。

［1］World Health Organization.Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis（emergency update 2008）［M／OL］.Geneva：WHO，2008：3-13 ［2011-6-20］.http：／／whqlibdoc.who.int／publications／2008／9789241547581＿eng.pdf.

［2］钟球，钱明，李建伟，等.广东省WHO结核病耐药监测研究.中国防痨杂志，2001，23（1）：5-8.

［3］Menzies D，Benedetti A，Paydar A，et al.Effect of duration and intermittency of rifampin on tuberculosis treatment outcomes：a systematic review and meta-analysis.PLoS Med，2009，6（9）：e1000146.

［4］World Health Organization.Treatment of tuberculosis：guidelines-4th ed［M／OL］.Geneva：WHO，2010：33-35［2011-6-20］.http：／／whqlibdoc.who.int／publications／2010／9789241547833＿eng.pdf.

［5］Nathanson E，Lambregts-van Weezenbeek C，Rich ML，et al.Multidrug-resistant tuberculosis management in resource-limited settings.Emerg Infect Dis，2006，12（9）：1389-1397.

［6］Dorman SE，Chaisson RE.From magic bullets back to the magic mountain：the rise of extensively drug-resistant tuberculosis.Nat Med，2007，13（3）：295-298.

［7］Migliori GB，Besozzi G，Girardi E，et al.Clinical and operational value of the extensively drug-resistant tuberculosis definition.Eur Respir J，2007，30（4）：623-626.

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［9］Mitnick CD，Shin SS，Seung KJ，et al.Comprehensive treatment of extensively drug-resistant tuberculosis.N Engl J Med，2008，359（6）：563-574.