乌司他丁对氟尿嘧啶植入剂治疗肝癌手术后恶性胸腹水患者免疫功能的影响观察

吕永丰，陈清霞，李国成，刘纯霞

（中山大学孙逸仙纪念医院，广东 广州 510120）

乌司他丁是人尿液中分离纯化的一种广谱的尿胰蛋白酶抑制剂，能在肝、肾、肠道等器官中通过稳定溶酶体膜、清除氧自由基及内毒素、抑制炎性介质释放等作用，明显减少嗜中性粒细胞介导的组织损伤作用［1－4］。植入用缓释氟尿嘧啶是氟尿嘧啶的固体缓释植入剂，其氟尿嘧啶的缓慢释放可持续15d以上，可以在手术中第一时间、方便地将药物给到任一可能有肿瘤细胞残留的部位，能够在给药区域较长时间稳定维持较高的药物浓度，有利于杀死手术中没有切除的亚临床病灶、微小转移灶以及腹腔内的游离癌细胞。氟尿嘧啶植入剂胸腹腔局部缓释化疗局部药物浓度高，血药浓度低、波动小，全身毒副作用小，患者易耐受［5］。本研究选择中人氟安治疗恶性胸腹水的患者，观察了乌司他丁对化学治疗（化疗）前后免疫机能调控的作用效果。

1 资料和方法

1.1 一般资料

收集2006年至2010年在中山大学孙逸仙纪念医院行肝癌手术治疗后化疗的80例患者。其中，男性52例，女性28例，年龄30～70岁，平均年龄53.6岁，所有患者均为诊断明确的中、大量恶性胸腔或腹腔积液患者。用Rand A 1.0软件将患者随机分为乌司他丁组（n＝40）和对照组（n＝40），入组前2周内未接受任何治疗，卡氏（KPS）评分≥60，白细胞≥4.0×109个／L，或中性粒细胞≥2.0×109个／L，血小板≥80×109个／L，血红蛋白≥90g／L，肝功能A～B级，CCR及BUN正常。取得所有患者的知情同意。

1.2 给药方法与治疗方法

按腹腔穿刺置管技术常规操作。穿刺成功后，用专用植入针将5－Fu植入剂1500mg植入到患者腹腔或患侧胸腔内，再用生理盐水50～100ml通过植入针注入胸腹腔内，避免药物在植药点附近堆集。操作结束后，在2h内每隔15min变换1次体位，使药物在胸腹腔内尽可能均匀分布。植药时间约为30min。治疗组通过中心静脉按5000U／kg剂量加用乌司他丁，将乌司他丁溶于5%葡萄糖溶液48ml中，4ml／h持续微泵注入，2次／d，对照组不用乌司他丁；两组均常规给予限水、限盐（甚至禁盐）、排钠利尿、补充白蛋白、静脉滴注维生素、还原型谷胱甘肽护肝及静脉营养治疗。

1.3 检测指标和方法

1.3.1 标本采集 两组患者均在穿刺给药前1d、给药后1、7、14d在清晨空腹状态下抽静脉血5ml置于2～8℃冰箱保存，备用于T淋巴细胞亚群和NK细胞的测定。

1.3.2 T淋巴细胞亚群的测定 采用CD系列mAb间接荧光法测定，其中CD3＋与全部成熟T细胞（TT）反应，CD4＋和CD8＋分别识别辅助性T细胞和抑制性T细胞亚群。

2 结果

结果见表1。

乌司他丁对化疗后T细胞亚群细胞的影响Tab.1 Effect of Ulinastatin on cells from T－cell subsets after chemotherapy

3 讨论

恶性腹水预后差，中位生存期约20周，对其治疗常以缓解腹水引起的症状为主要目标。为了提高患者的生存质量，延长生存期，采用腹腔局部治疗。局部用药有明显的药代动力学优越性：药物可直接作用于腹膜，通过腹膜的吸收进入体循环，随血流再次到达肿瘤组织，从上述双重途径产生抗肿瘤作用，达到控制腹水目的。

氟尿嘧啶是治疗恶性胸腹腔积液的常用化疗药物之一，对于恶性胸腹水患者，氟尿嘧啶全身化疗时，浆膜腔内浓度低。虽然胸腹腔内直接给药提高了局部有效药物浓度，减少了全身毒副反应［6－8］，但肝癌手术后恶性胸腹水患者由于低蛋白血症及负氮平衡状态下，极容易并发感染。腹水感染是重型肝炎和肝硬化患者常见的而又严重的并发症。早期发现并治疗尚能控制，晚期则易引起肝病恶化、中毒性休克、肝肾综合征［9］。治疗恶性胸腹水的同时增强患者免疫功能，减少腹水感染是改善患者生存质量及生存时间的重要措施。本研究结果显示，合并使用乌司他丁能增强中人氟安治疗恶性腹水患者机体的免疫功能，且毒副作用轻，值得临床推广使用。

［1］Yu JB，Yao SL.Protective effects of hemin pretreatment combined with ulinastatin on septic shock in rats［J］.Chin Med J，2008，121（1）：49－55.

［2］Masuda T，Sato K，Noda C，et al.Protective effect of urinary trypsin inhibitor on myocardial mitochondria during hemorrhagic shock and reperfusion.Crit Care Med，2003，31（7）：1987－1992.

［3］Inoue K，Takano H，Shimada A，et al.Urinary trypsin inhibitor protects against systemic inflammation induced by lipopolysaccharide.Mol Pharmacol，2005，67（3）：673－680.

［4］Chen H，He MY，Li YM.Treatment of patients with severe sepsis using ulinastatin and thymosin alpha1：aprospective，randomized，controlled pilot study［J］.Chin Med J，2009，122（8）：883－888.

［5］Abraham LM，Selva D，Casson R，et al.The clinical applications of fluorouracil in ophthalmic practice［J］.Drugs，2007，67（2）：237－255.

［6］狄茂军，付应峰，孙敏，等.5－氟脲嘧啶腹腔内缓释化疗治疗恶性腹水［J］.临床消化病杂志，2010，22（4）：211－213.

［7］王传庆，杨宝玲，姜文航，等.肺癌伴同侧胸腔积液的外科治疗［J］.中华胸心血管外科杂志，2003，19（2）：113－114.

［8］李文献，杨军，陈静，等.中人氟安胸腔植入治疗晚期肺癌合并胸水36例［J］.第四军医大学学报，2005，26（18）：1663.

［9］任习芳，陈岳祥，谢渭芬.恶性腹水治疗现状及对策［J］.中华消化杂志，2006，26（8）：573－576.