阿法骨化醇与骨化三醇预防骨质疏松骨折药物经济学评价

马爱霞 李洪超 金雪晶 张心科 初云波 符一男

（中国药科大学国际医药商学院医药经济研究所，江苏 南京 210009）

骨质疏松症（Osteoporosis）是由多种原因引起的一种全身性骨骼疾病，其特征为骨强度降低和骨折危险性增加。骨质疏松症及其引起的骨折在当前常见疾病中位居第7位，严重威胁着中、老年人的健康，成为全球公共卫生问题[1]。至2050年，预计我国人口骨质疏松症的发生率将从6.6%（1997年）上升至13.6%，发患者数将从8390万（1997年）上升至2.12亿[2]。

骨质疏松症在临床上带来的最严重的后果是骨折，60岁以上老年人的骨质疏松症发病率高达55%，骨折发生率约为10%，12%～20%的患者因骨折或手术引起的并发症在1年内死亡，50%以上的存活者不能行走或存在行动困难且需要进行长期护理。骨质疏松症所造成的后果给患者本人及家人的生理、心理和经济状况带来消极影响，给社会带来巨大负担，构成严重的公共卫生问题[3]。

目前用于治疗骨质疏松的药物主要有荷尔蒙补充疗法、二磷酸盐（如阿伦膦酸盐和利塞膦酸盐）、降钙素、维生素D及其类似物（如骨化三醇和阿法骨化醇）等。阿法骨化醇（Alphacalcidol）是最早用于骨质疏松防治的药物，其药理作用为：减少甲状旁腺细胞的增值，抑制甲状旁腺激素（PTH）的分泌；增加小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈性抑制PTH的分泌，同时减少骨钙消溶。在治疗骨质疏松的药品中，与阿法骨化醇类药物有相似作用机理的是骨化三醇（Calcitriol），是人体内维生素D3最重要的代谢活性产物之一。近年来，阿法骨化醇和骨化三醇单独用药或联合钙剂预防骨质疏松骨折的有效性的临床试验已经被国内外研究者所关注，但国内还没有关于这两种药物在预防骨质疏松骨折方面的经济性比较的报道。因此，本研究将从全社会角度出发，通过对长期使用阿法骨化醇与骨化三醇单独用药或联合钙剂预防骨质疏松骨折进行成本效果分析，评价这两种药物以及骨质疏松用药干预的经济性。

1 资料与方法

由于临床研究的患者个体数据在短期内很难获得，而多数临床研究报告中又缺少对于卫生资源消耗和成本信息的报告，因此本研究拟采用模型法对各方面资料进行整合。

1.1 模型假设

由于骨质疏松的分类较复杂，尤其是继发性骨质疏松的诱因很多，如肾病、肝病、长期糖皮质激素摄入等，因此，本研究仅针对原发性骨质疏松症（即对绝境后和老年性骨质疏松）进行分析。由于临床报告数据分散，难以进行Meta分析，故本研究主要通过对文献进行汇总分析（pooled analysis）获得效果指标。

1.1.1 研究对象

纳入对象为原发性骨质疏松患者（包括绝经后和和老年性骨质疏松患者）；排除对象为近期已经发生骨质疏松骨折且还未康复的患者、继发性骨质疏松患者（肾病、糖皮质激素摄入等引起的）、继发性甲状旁腺功能亢进症患者等患有阿法骨化醇和骨化三醇适应证的患者。

1.1.2 干预措施

将纳入模型的绝经后患者和老年患者分别分为阿发骨化醇组、骨化三醇组、阿法骨化醇与钙剂联合用药组以及骨化三醇与钙剂联合用药组（由于文献中没有报告骨化三醇预防老年患者骨折的效果，因此老年患者的模型中没有骨化三醇组及骨化三醇与钙剂联合用药组）。用药剂量为药品说明书指导剂量。假设观察周期为12个月，且当骨折发生后药物干预情况不变。

1.1.3 疗效评价标准

由于可能发生骨质疏松性骨折的部位很多，本研究将其归为髋骨骨折、椎骨骨折、绕骨骨折以及其他部位骨折四种骨折类型。假设纳入模型的患者在12个月内发生骨折后，不会有第二次骨折发生，以每组每种骨折类型的骨折率为评价骨质疏松症治疗情况的产出指标。骨折发生后需进行住院治疗。

1.1.4 模型结构

进入模型的患者接受干预措施后，在12个月内会发生5种可能的情况，分别是未发生骨折、髋骨骨折、椎骨骨折、绕骨骨折以及其他部位骨折，如图1所示。

1.2 数据来源

临床产出指标为骨折率，数据主要来源于对国内外公开发表的文献资料的整合。

文献资料的纳入标准为：①观察期超过12个月的骨质疏松症药物治疗随机对照试验或回顾性研究、观察性研究、综述等；②试验组或对照组中有一组为阿法骨化醇或骨化三醇单用药或联合钙剂用药；另一组为安慰剂或空白、钙剂、阿法骨化醇或骨化三醇的不同剂量或不同给药途径、其他抗骨质疏松药；③产出指标报告骨折率或骨折例数。

图1 模型结构示意图

文献资料的排除标准为：①骨质疏松骨折药物治疗的研究；②重复发表的文献，仅保留最近年份；③动物实验。

在成本数据方面，假设两组患者的其他各项成本均无明显差异，两组之间的差异主要来源于两个方面：①药品的购买价格和使用构成的成本差异；②发生骨折后，骨折治疗所引起的成本差异。数据来源于国内对骨质疏松骨折住院费用的研究文献。

1.2.1 效果数据

采用“阿法骨化醇”、“骨化三醇”或“钙三醇”、“骨质疏松”和“骨折”作为主题词，在中文期刊全文数据库和万方数据库中进行检索；采用“Alphacalcidol”、“Calcitriol”、“Osteoporosis”和“fracture”作为主题词在Medline、Elsevier和Springer等文献数据库中检索。经检索，最后获得7篇研究文献符合要求，其中中文文献3篇，英文文献4篇，各文献的基本特征见表1。

将表1中的N年患病率（P）转换为1年患病率（p），采用近似的转换公式为：1-（1-p）N=P[11]。然后对表1中干预措施为阿法骨化醇和钙剂的三项研究进行样本率比较的列联表χ2检验，α=0.05时，三项研究的骨折率之间不存在显著性差异（调整为12个月患病率时，χ2=0.74＜χ20.05（2）=5.991），故将三项研究进行汇总，剂量调整为中等剂量，钙剂统一调整为钙尔奇D600（1粒/d）。纳入的Black[10]等人2007年发表文献中的安慰剂对照组，进行维生素D联合钙剂和阿法骨化醇联合钙剂的成本效果分析。

自20世纪90年代以来专门针对中国人群进行的骨质疏松流行病学研究中，没有已确诊为骨质疏松患者骨折风险的报道，本研究假设每组总骨折患病率与各部位骨折患病率之间的相对危险度（RR）为定值，对表1进行调整和估算。对于未给出具体骨折部位骨折率的研究，根据朱汉民等人[12]研究中不同部位骨折率的相对危险度对纳入模型的数据进行调整（表2）。模型中各种干预措施下骨折风险见表3。

表2 上海60岁以上老年人骨质疏松骨折患病率

1.2.2 成本数据

直接医疗成本包括：购买药品的花费以及用药期间定期检测血钙的药品使用成本；骨折后的住院治疗费用。间接成本按人力资本法计算。因无法获得交通费、食宿费等数据，本研究忽略直接非医疗成本。

1.2.2.1 药品购买和使用成本

表4和表5所示囊括了目前国内药品市场上可获得的不同厂家生产的阿法骨化醇、骨化三醇以及钙剂（包括同时含有钙与维生素D的补钙产品，如钙尔奇D600片；不包括婴幼儿用钙）。其中，阿法骨化醇与骨化三醇为处方药，根据不同厂家生产、规格为0.25μg/粒或0.5μg/粒、在不同省市药品集中招标采购中的中标价格的基础上加价15%，得到零售价。并按说明书推荐每日用量（为范围时取上下限均值）核算全年用药花费（一年按360天计算，假设一年内参考价格不发生调整，年用药价格为在模型剂量下连续用药360天的金额。），并排序，取其最高值、最低值、上四分位数、中位数以及下四分位数（表4）。在基础分析中，采用全年用药花费的中位数。钙剂参考价格来自药房网网站（表5）。

表1 纳入模型研究的文献特征

表3 模型中各干预措施下骨折风险

表4 患者可获得的模型中涉及药品的基本情况（1）

另外，由于阿法骨化醇和骨化三醇长时间服用需定期检测血钙浓度以防止血钙过高出现高血钙症。用药初期2～4周内，每周应检测两次血钙，用药量稳定后应在第1、3、6个月各检测一次血钙，之后血钙浓度稳定者仍需每6个月检测一次血钙。假设患者在用药初期的前3周每周检测两次血钙，第1、3、6、12个月月末各检测一测血钙，共计10次。根据山西、河北、江苏、陕西等省市（卫生厅网站）对无机元素测定的项目定价及专家意见，取各省每次血液无机元素的检测费均值30元/次。因服用阿法骨化醇和骨化三醇而造成的使用成本为300元。

文献中没有明确的不良反应报道及发生不良反应后的费用报道，故忽略药物不良反应所造成的费用。

1.2.2.2 骨质疏松骨折导致的治疗成本

骨折的发生部位不同，其治疗成本之间存在差异。表6将搜集到的关于骨质疏松不同部位骨折骨折治疗的总费用进行汇总，并根据2001年至2009年中国统计年鉴中医疗保健服务居民消费价格指数对之进行调整，调整为2008年底价格，取各研究调整后人均治疗总费用的加权平均值。

髋骨骨折主要分为股骨颈骨骨折和股骨粗隆骨折两种，但其治疗总费用差别不大，对于分别报道两种骨折治疗费用的研究，髋骨骨折报道费用为二者加权平均值。因腰椎骨折和胸椎骨折的治疗费用差异较大，本研究中以袁凯[19]等对17节椎骨骨折平均治疗费用为基础参数，并用腰椎、胸椎骨折治疗费用为敏感性分析参数对之进行验证。

假设其他部位骨折的人均住院费用为髋骨骨折、椎骨骨折以及绕骨骨折住院费用的平均值，即为12405元。

1.2.2.3 骨质疏松骨折导致的间接成本

对于骨质疏松骨折间接成本的核算，本研究仅关注到患者出院时为止。假设：所有骨折患者均为退休或无业人员，住院不造成其工作时间损失；骨折患者住院期间在自己照顾自己方面存在严重障碍，假设每位患者需由一位亲属或护工全天陪护；不考虑患者及其家属休闲时间的损失。表7将搜集到的关于骨质疏松不同部位骨折住院治疗的时间（以天为单位）进行汇总，取人均住院天数的加权平均数，未满一天按一天计算。

表5 患者可获得的模型中涉及药品的基本情况（2）

表6 不同部位骨折住院治疗费用汇总

表7 不同部位骨折住院时间汇总

表8 模型参数假设汇总

根据国家统计局综合司公布的数据[20]，2008年全国城镇单位在岗职工平均工资为29229元，日平均工资为111.99元。髋骨骨折的间接成本为2239.8元，椎骨骨折的间接成本为2127.8元（腰椎骨折的间接成本为1679.8元，胸椎骨折的间接成本为4255.6元），绕骨骨折的间接成本为1343.9元。其他部位骨折的间接成本取三者平均值，为1903.8元。

1.3 模型参数

根据上述数据来源，模型中各参数假设汇总见表8。

1.4 分析软件

汇总分析前的χ2检验采用SAS9.1，模型构建和分析采用Treeage2008。

2 结 果

2.1 基础分析

对于绝经后妇女骨质疏松的治疗，单用骨化三醇方案为劣势方案，剔除。骨化三醇联合钙剂用药预防骨质疏松骨折的效果优于阿法骨化醇联合钙剂用药的效果，但成本也更高，增量分析结果显示1年每多预防1例骨折的发生需多付出41054.7元，不经济。阿法骨化醇联合钙剂为经济性最优方案（表9）。

对于老年性骨质疏松的治疗，阿法骨化醇联合钙剂相对于维生素D联合钙剂用药成本更低，而效果更好，因此阿法骨化醇联合钙剂为优势方案。

表9 增量成本效果分析基本结果

表10 采用阿法骨化醇、骨化三醇最高价格进行敏感性分析的结果

表11 采用阿法骨化醇、骨化三醇最低价格进行敏感性分析的结果

表12 用腰椎骨折费用替代椎骨骨折费用的敏感性分析

表13 用胸椎骨折费用替代椎骨骨折费用的敏感性分析

2.2 敏感性分析

2.2.1 阿法骨化醇、骨化三醇价格同时调整为市场最高价或最低价

目前国内市场上销售的阿法骨化醇有多种商品名和规格，在不同省市招标采购的中标价格差异较大（表4）。在基础分析中，采用了中位数水平的奥司惠（广州群星药业股份有限公司）在河南省的中标价格进行分析。现分别采用12个月用药成本价格最高阿法迪三（以色列梯瓦制药工业有限公司，昆明贝克诺顿分装）在海南省的中标价格（2131.3元/年）和盖三淳（青岛正大海尔制药有限公司）在青海省的中标价格（6083.3元/年）进行分析。

对于绝经后妇女骨质疏松症的治疗，骨化三醇仍为劣势方案，剔除；骨化三醇联合钙剂用药效果优于阿法骨化醇联合钙剂用药，但成本更高，每1年每多预防1例骨折的发生需多付出38451.3元，不经济。对于预防老年性骨质疏松骨折，阿法骨化醇联合钙剂用药方案的预防效果优于维生素D联合钙剂用药组，但成本也更高，每1年每多预防1例骨折的发生需要多支付17856.4元，但仍可能是经济的（表10）。

分别采用12个月用药成本价格最低的延迪诺（上海信谊延安药业有限公司）在江西省的中标价格（851.8元/年）和罗盖全（上海罗氏制药有限公司）在北京（总后）的中标价格（4819.0元/年）进行分析。对于绝经后妇女骨质疏松症的治疗，情况与基础分析和采用最高价格分析的结果一致，骨化三醇联合钙剂用药方案相对于骨化三醇仍为优势方案；骨化三醇联合钙剂用药效果优于阿法骨化醇联合钙剂用药，但成本也更高，每1年每多预防1例骨折的发生需多付出38654.2元的成本，不经济。对于预防老年性骨质疏松骨折，结果与基础分析一致，阿法骨化醇联合钙剂相对于维生素D联合钙剂用药方案成本更低而效果更好，为优势方案（表11）。

通过同时采用阿法骨化醇和骨化三醇的最高价格、最低价格进行敏感性分析发现，对于绝经后妇女骨质疏松骨折的预防，阿法骨化醇联合钙剂方案相对于骨化三醇单独用药方案为优势方案，相对于骨化三醇联合钙剂方案更为经济。但随着阿法骨化醇价格的提高，对于老年性骨质疏松骨折的预防，阿法骨化醇联合钙剂方案相对于维生素D联合钙剂方案的优势逐渐减弱。

2.2.2 椎骨骨折的成本核算调整为腰椎骨折成本及胸椎骨折成本

在模型设计时，将椎骨骨折的住院费用和间接成本按照腰椎和胸椎骨折的平均成本计算的，但实际上腰椎骨折的住院费用与间接成本要低于胸椎骨折，而纳入模型的研究中，未能得到椎骨骨折发生在腰椎和胸椎部位的明确风险比例，故此处将假设所有模型中所有椎骨骨折均为腰椎骨折或均为胸椎骨折进行敏感性分析。根据表8中数据，腰椎骨折的总成本为10622.8元，胸椎骨折的总成本为16330.6元。

敏感性分析结果显示，无论是用腰椎骨折总成本还是胸椎骨折总成本替代椎骨骨折平均总成本，其分析结果与基础分析结果均一致，如表12和表13所示。故本研究模型在基础分析部分采用椎骨骨折平均总成本是可行的，不会对不同治疗方案的成本效果分析和增量成本效果分析产生逆转性的影响。

在上述不确定因素的单因素敏感性分析中，每一次分析的结果均与基础分析相似，因此，基础分析的结果较为可靠。

3 讨 论

由于受到研究条件的限制，本研究主要采用了文献资料进行经济学评价。采用这种研究方法的好处是节省资源，并且可以整合各不同来源的数据，并且可以将多个类似研究的结果进行合并，增大样本量。本研究中检索得到了3篇中文文献和4篇英文文献满足对原发性骨质疏松症采用阿法骨化醇、骨化三醇或其联合钙剂用药进行治疗并报道骨折率的要求。但是，由于纳入模型的治疗方案仅为原临床试验的治疗组或对照组，故无法对其骨质疏松骨折预防效果进行系统评价。另外，因缺失中国人群的骨质疏松患者骨折发病率流行病学数据，在本研究中只能用上海地区的数据代替，并假设所有纳入模型的研究不同部位骨折的相对风险相等，这样做可能会造成数据的失真。

治疗骨质疏松症的临床效果指标很多，最常使用，同时也是WHO和美国骨质疏松症基金会（NOF）要求使用的指标是BMD（Bone Mineral Density，骨矿物质密度）[21]，但由于该指标的经济学意义难以解释，故本研究采用骨折率进行分析。

在骨折成本的核算方面，直接成本和间接成本均仅计算到1年内第一次骨折发生后，到住院治疗结束时的费用，而后期康复费用、营养费、护理费等，特别是骨质疏松骨折还可能带来残疾甚至死亡，这些成本也未能计算入内；此外直接非医疗成本亦未进行核算，所以本研究中骨折的成本比实际骨折成本要低。

虽然在本报告中未针对钙剂的价格进行敏感性分析（增量成本效果分析中不同方案间的钙剂使用情况默认相同，故相抵消），但目前国内市场上存在的钙剂产品价格差异太大，葡萄糖酸钙口服液的一年使用价格是二维葡磷钙咀嚼片价格30倍多，且由于在本研究范围内，无法证实钙剂的价格变化会否带来之治疗效果的变化，故不同钙剂的使用带来的不确定性仍有待进一步讨论和验证。

4 结 论

对于绝经后妇女骨质疏松症的治疗，阿法骨化醇联合钙剂方案相对于单用骨化三醇治疗具有优势；骨化三醇联合钙剂方案效果优于阿法骨化醇联合钙剂方案，但成本也更高，并且在增量分析中发现ICER达41054.7元，因此阿法骨化醇联合钙剂用药经济性更优。

对于老年性骨质疏松的治疗，相对于维生素D联合钙剂的用药方案，阿法骨化醇与钙剂联合用药预防老年性骨质疏松骨折效果更好，成本也更低，为优势方案。

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