乌司他丁治疗急性颅脑出血临床观察

程家明

(深圳市宝安区西乡人民医院，广东深圳518102)

急性颅脑出血是临床常见急危重症之一。急性颅脑出血由于出血机制复杂，患者伤情严重、并发症多，病死率居高不下。乌司他丁是从健康男性尿中分离纯化的糖蛋白，是一种广谱的蛋白酶抑制剂，它在急性炎症的治疗中有很重要的作用［1］。在此研究乌司他丁治疗急性重度颅脑外伤的疗效，旨在为重型颅脑创伤的治疗提供一条有效的途径。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2003年1月至2010年6月在本院神经外科住院的急性颅脑出血患者124例，均进行头颅CT或磁共振检查、确诊。同时准确记录出血的部位，精确测量出血量，所有患者均为首次发病或既往卒中不影响本次神经功能缺损程度评分，排除脑疝和严重心、肺、肝、肾功能不全，全部病例均符合中华医学会第四次脑血管病会议制订的诊断标准［2］。男86例，女38例，年龄45～75 岁，平 均 (61.7 ±2.45)岁。按入院顺序随机分为治疗组和对照组各62例，两组患者临床资料无统计学差异(P ＞0.05)，年龄、性别及病情具有可比性。

1.2 方法 对照组进行常规治疗，治疗组在常规的基础上，给予静脉滴注乌司他丁50 000 U/kg，1 次/d，共用14 d。动态观察两组患者白细胞介素10和白细胞介素18炎症指标变化情况。

1.3 白细胞介素10和白细胞介素18的检测 静脉空腹取血后，－4℃低温离心机(3000 r/min)分离血清。采用ELISA法测定，试剂盒购于美国ADL公司，严格按说明书操作，依据标准品绘标准曲线，再计算待测样品中细胞因子含量。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0 for Windows软件对数据进行统计分析，两组数据比较均采用t检验，以P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

两组患者治疗后白细胞介素10和白细胞介素18的炎症指标均有下降，治疗组更为显著，两组比较差异有统计学意义(表1)。两组患者治疗后的脑水肿指标均有改善，治疗组更为显著(表2)。

3 讨论

急性颅脑出血后脑组织受到压迫，使患者缺血、缺氧、脑组织坏死和脑组织炎性反应，而颅内炎性反应是导致继发性颅脑损伤的主要原因。炎性反应导致了创伤后的脑水肿、脑血流紊乱、血脑屏障通透性改变、神经元死亡及中枢神经系统的再生，炎性细胞因子在脑外伤后炎性反应中起重要作用。

白细胞介素10是具有多向性生物学活性的强免疫抑制因子，能改变机体的免疫应答，并介导Th1和Th2两类细胞之间的相互调节。白细胞介素18是新近发现的一种典型的Th1类细胞因子，具有强大的诱生干扰素γ的能力，在免疫调节以及多种免疫相关性疾病的发生、发展、转归中都起着重要作用。本研究显示，急性颅脑出血患者血清白细胞介素10和白细胞介素18水平均有增高，急性颅脑出血患者在24 h内迅速升高，并迅速达到高峰。主要是由于急性颅脑出血患者脑水肿，脑组织缺血缺氧，甚至坏死，随着创伤严重程度的增加，其早期炎性细胞因子水平持续升高，引起全身广泛的炎性免疫反应，破坏血脑屏障及中枢神经系统，脑组织不仅产生了大量刺激免疫系统的抗原，而且有大量炎性细胞浸润和激活，引起强烈的免疫应答过程，致使单核-巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞等被激活［3］，从而产生大量的白细胞介素10和白细胞介素18。神经元和胶质细胞是中枢神经系统白细胞介素10和白细胞介素18等细胞因子的主要来源。白细胞介素10和白细胞介素18的大量生成，进一步加剧颅脑损害的发生。

表1 治疗组和对照组患者的血清白细胞介素10和白细胞介素18水平 (ng/L)

表2 治疗组和对照组患者的脑水肿情况对比(±s，kPa)

表2 治疗组和对照组患者的脑水肿情况对比(±s，kPa)

治疗组62 7.89 ±0.93 3.12 ±0.86 3.49 ＜0.05对照组 62 8.42 ±0.86 6.42 ±0.56 1.46 ＞0.05 t 0.39 2.41 P ＞0.05 ＜0.05

乌司他丁是从男性新鲜尿中分离纯化出来的一种酸性糖蛋白，它属自然界广泛存在的广谱高效的蛋白酶抑制剂，不仅抑制胰蛋白酶、磷脂酶A2、透明质酸酶、弹性蛋白酶等多种水解酶的活性，而且抑制粒细胞弹性蛋白酶的活性和纤维连接蛋白的分解，同时具有稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶及炎性介质的释放等作用［4，5］。本研究显示，急性颅脑出血患者经过乌司他丁治疗后，血清白细胞介素10和白细胞介素18水平均有显著性下降，急性颅脑出血患者脑水肿有显著性改善，这是因为乌司他丁不仅可以有效抑制促炎细胞因子血清白细胞介素10和白细胞介素18的释放，从而起到调节促炎因子和抗炎因子间的平衡的作用，可以下调体外循环期间的急性期反应，有效降低由体外循环引发的全身炎性反应。乌司他丁在体外循环中调节炎性细胞因子释放的作用可能与其抑制体内广泛分布的丝氨酸蛋白酶活性、抑制血细胞激活和白细胞跨内皮迁移、减少炎性细胞浸润及组织毒性物质释放等作用有关。乌司他丁能抑制多种酶的活性，抑制氧自由基的产生及黏附分子的表达，对溶酶体膜有稳定作用，因而能抑制炎性介质释放。因此乌司他丁具有抑制炎性介质的释放，减少中性粒细胞向损伤的脑组织聚集，并抑制弹性蛋白酶对脑血管内皮细胞的细胞间结缔组织的破坏，从而降低脑血管通透性和炎性反应，抑制脑组织损伤，改善脑功能［6］。

综上所述，乌司他丁对急性颅脑出血有明显的治疗作用，能抑制多种蛋白水解酶活性，抑制炎性介质的释放，改善颅脑的缺血/再灌注损伤，减轻颅脑组织的充血水肿程度，保护颅脑组织功能，值得在临床推广应用。

［1］姜晓芬，池胜英，金烈烈，等.乌司他丁对体外循环中内皮细胞的保护作用［J］.中国体外循环杂志，2004，2(4):81-83.

［2］中华医学会全国第四届脑血管病学术会议编委会.各类脑血管疾病诊断要点［J］.中华神经科学杂志，1996，29(6):379.

［3］Stover JF，Schoning B，Sakowitz OW，et al.Effects of tacrolimus on hemispheric water content and cerebrospinal fluid levels of glutamate，hypoxanthine，interleukin-6，and tumor necrosis actoralpha following controlled cortical impact injury in rats［J］.J Neurosurg，2001，94(5):782-787.

［4］张银清，陈汉民，廖圣芳，等.乌司他丁在重型颅脑损伤中的应用价值研究［J］.临床军医杂志，2005，33(6):697-698.

［5］张磊，张武臣，王勇强.乌司他丁对多脏器功能障碍综合征患者的脏器保护作用［J］.山东医药，2010，50(2l):94-95.

［6］Umeadi C，Kandeel F，Abdullah IH.Ulinastatin is a novel protease inhibitor and neutral protease activator［J］.Transplant Proc，2008，40(5):387-389.