抗类风湿性关节炎药Tofacitinib

研究表明，多重细胞因子信号通路失调在类风湿性关节炎(RA)的病理生理学过程中发挥重要作用，一系列失控的细胞因子介导的炎症级联反应导致RA相关的多种细胞，包括T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞和破骨细胞处于长期激活状态，从而引发持续炎症及关节结构性损伤;而Janus激酶(JAK)信号通路对RA相关细胞的促炎活性有调控作用，其中JAK是炎症细胞因子网络信号传导中枢蛋白，RA关节滑膜组织中JAK水平显著增高。目前上市的RA治疗药主要是干扰T细胞(如依那西普)和B细胞(如利妥昔单抗)等免疫细胞的受体以及炎症细胞因子IL-6的产生(如阿巴西普)，而由辉瑞公司开发的tofacitinib(tasocitinib，CP-690550)则为JAK3抑制剂。

本品化学结构式:

Tofacitinib可抑制关节炎模型鼠关节组织中炎症介质的产生和STAT1(转录因子中信号转导子和转录激活子家族成员)依赖性基因，迅速改善病情。

在经病情缓解型抗风湿药物(DMARDs)治疗无效的RA患者中进行的一系列Ⅱ期临床研究显示，单独使用tofacitinib的受试者中，达到ACR20(即触痛和肿胀关节计数至少减少20%以及其他5项RA严重度指标中的3项至少改善20%)的比例为67%，而安慰剂组仅为25%;本品和甲氨蝶呤联用组的ACR20疗效率为59%，而单用甲氨蝶呤组为35%;本品的常见严重不良反应包括血胆固醇水平升高(在中等剂量水平下，受试者的低密度脂蛋白胆固醇由120升至250 mg·L－1，高密度脂蛋白胆固醇由80升至100 mg·L－1)和中性粒细胞减少。

在为期12个月的一项Ⅲ期临床试验中，717名中至重度RA患者在使用甲氨蝶呤的同时，随机加用本品(5 和10 mg，bid，po)、阿达木单抗(adalimumab，Humira;40 mg，隔周1次，sc)或安慰剂。结果显示，3个月后，本品两个剂量组受试者以HAQDI(健康调查表疾病指数)为指标评价的身体机能得到明显改善;6个月后，本品5和10 mg剂量组、阿达木单抗组及安慰剂组中达到ACR20的受试者比例分别为51.5%、52.6%、47.2%及28.3%，且本品组受试者的RA活动度评分DAS28(即28个关节的触痛和肿胀等各项RA指标)也显著改善(其中血沉评分值小于2.6)。另一项为期6个月、399名经至少一种TNF抑制剂治疗无效的中至重度RA患者参加的Ⅲ期临床试验也获得相似结果。辉瑞公司称，这两项试验无新的不良反应报告。