房颤患者规范化抗凝治疗现状调研

Lydi e-Edwige Biye(丽蒂)，葛卫红，于 锋**

1中国药科大学临床药学教研室，南京 210009；2南京大学医学院附属鼓楼医院，南京 210008

心房颤动（auricular fibrillation，AF）是临床最常见的心脏疾病之一，且发病率随年龄增加而增长，50～59岁人群发病率为0.5%，80岁及以上人群发病率为9%[1]。房颤是缺血性中风发生的最重要的独立危险因素之一，10%～15%的缺血性中风和25%的中风（年龄＞80岁）都是由房颤引起的[2]。2006年，美国心脏病学院/美国心脏病协会/欧洲心脏病委员会 (ACC/AHA/ESC)心房颤动治疗指南指出，除了孤立性房颤或低危患者或有维生素K拮抗剂禁忌的患者可以使用阿司匹林替代治疗外，所有房颤患者均建议使用维生素K拮抗剂，如华法林进行抗栓治疗以预防血栓栓塞。虽然各种指南一致建议房颤患者进行常规抗凝治疗[3]，但在临床工作中发现，房颤患者尤其是血栓高危患者规范化抗凝治疗率并不高，维生素K拮抗剂华法林的使用率仍然很低。本文旨在通过回顾性病历研究，了解房颤患者规范化抗凝治疗的现状，分析华法林使用率低的原因，以提高房颤患者规范化抗凝治疗水平。

1 资料和方法

1.1 一般资料

筛选2010年1月至12月鼓楼医院心脏内科住院第一诊断或第二诊断为房颤的患者，其中心房颤动而接受抗凝治疗的、档案齐全的患者236例，符合要求的患者有200人；排除的36人分别为:档案不全者22人（9.32%），死亡7人（3%），因其他原因使用华法林7人（3%）。记录患者的基本特征、出血的危险因素（大出血史、贫血等）、华法林使用患者的所有INR值等基本信息。

1.2 CHADS2风险评分[4]

依据CHADS2评分分值将入组患者分组。CHADS2系统评分是非瓣膜性房颤患者卒中一级预防风险评估方法。CHADS2代表新近发生充血性心衰（congestive heart failure）、高血压（hypertension）、年龄≥75 岁（age＞75y）、糖尿病（diabetes mellitus）、既往卒中或脑缺血发作史（prior stroke and TIA）这几个危险因素。前面4个危险因素各为1分，最后一个为2分。

1.3 抗凝规范化治疗方案

根据CHADS2风险评分结果，参照ACC/AHA/ESC心房颤动治疗指南的规范化抗凝治疗要求，将患者分为低、中、高危。评分结果0分为低危，1分为中危，低危及中危患者由医生选择用华法林或阿司匹林进行抗凝治疗；2分及以上患者为高危，应用华法林治疗,国际标准化比值(INR)控制在2～3范围内。但上述分值评定仍要结合患者的实际情况综合考虑进行选择。

1.4 数据统计

分类数据用百分数表示并进行比较。计数资料使用卡方检验，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 用药情况统计

200人的用药情况见表1。39人（19.5%）使用华法林治疗；104人（52%）使用阿司匹林治疗；7人（3.5%）使用氯吡格雷治疗；18人（9.0%）使用阿司匹林合并氯吡格雷治疗；32人（16.0%）使用其他口服抗凝药治疗。

表1 不同用药患者CHADS2评分结果

2.2 评分结果及抗凝治疗情况

依据CHADS2评分系统，对不同用药的患者进行评分，结果见表1。低危组15人（7.5%），中危组42人（21.0%），高危组143人（71.5%）。各药品使用患者所占百分比见表1。其中单用阿司匹林在低、中、高危各组中的使用率分别为9人（60.0%）、20人（47.6%）和75人（52.4%）；华法林在各组中的使用率分别为 2人 （13.3%）、6人 （14.3%） 和 31人（21.7%）。高危组使用最多的抗凝剂为阿司匹林，为75人，占高危组的52.4%；其次为华法林，使用人数为31人（21.7%）。31人出院后继续接受华法林治疗的患者，抗凝随访结果19人（48.7%）INR低于2.0；18人 （46.2%）INR在目标范围内；2人 （5.1%）INR高于3.0；达到华法林抗凝目标INR值的仅为51.3%。应用氯吡格雷和氯吡格雷联合阿司匹林抗凝治疗的分别为6人（4%）和12人（8.4%）。

高危组患者使用和未使用华法林的患者基本情况及并发症对照情况如表2所示。年龄＞80岁的高龄患者44例，其中未使用华法林的占高危组的90.9%，未用药组高龄患者显著性高于用药组 （P＜0.01）。合并情况方面:有冠心病/心肌梗死（CAD/MI）的患者为88例，占高危组的62%，伴肝肾功能不全患者共21人，慢性心功能不全、高血压、2型糖尿病、中风/陈旧性脑梗死分别占高危组总人数的68%、83%、33%、22%。高危组中存在并发症人数多的特点，使用和未使用华法林的患者并发症情况对比结果，两组均出现极显著性差异（P＜0.01）。出血风险方面，高危组中共有10人有明显的出血史,未使用华法林的患者对比使用的患者，出血史也出现了显著性差异（P＜0.05）。

表2 高危组未用华法林和使用华法林的患者情况对比表[例（%）]

3 结 论

3.1 房颤规范化治疗现状分析

虽然有研究表明，房颤患者使用华法林规范抗凝治疗降低中风风险的程度高于阿司匹林（62%vs 22%）[2]，但目前阿司匹林在房颤患者抗栓治疗中仍然占据很重要的地位。

本研究中有80名（47%）患者遵照美国心房颤动ACC/AHA/ESC指南进行规范抗凝治疗:低危、中危患者可不使用华法林，其中低危、中危患者使用非华法林抗凝的分别为13人（87%）、36人（86%）；而高危患者使用华法林的为31人（22%）。

依据CHADS2风险评分，CHADS2评分≥2（高危）的非瓣膜性房颤患者必须要使用华法林进行常规抗凝治疗。本研究中CHADS2≥2的患者有143人，使用华法林治疗的仅有31人，使用率仅为22%。表明高危组中达到房颤抗凝规范化治疗的患者比例较低。

3.2 高危组华法林抗凝使用率低的原因分析

高危组143例中因其他客观因素无法使用华法林抗凝的为72例，其中40人（27.9%）属于年龄偏高（年龄≥80岁）、出血风险大而不用华法林；其他因素有肝功能不全9人 （6.3%）、肾功能不全11人（7.7%）、出血史和（或）出血风险 8人（5.6%）及肿瘤患者4人。因此，剩余的71例中已用华法林治疗的为31例，还有40人中医生认为不适用21人，其中有17例CAD/MI已使用阿司匹林抗凝的患者，因考虑加用华法林抗凝，将增加潜在的出血风险而不使用。18例患者（随访病人）因无法达到华法林抗凝定期检测要求而放弃使用华法林，另有5人因医生处方习惯而未使用华法林。

4 讨 论

心房颤动主要危害是血栓形成与栓塞:房颤时心房丧失收缩功能，血液轻易在心房内淤滞而形成血栓，血栓脱落后可随着血液流至全身各处，导致脑栓塞（中风、偏瘫）、肢体动脉栓塞(严重者甚至需要截肢)等。抗凝治疗是房颤治疗策略中的重要一环，也是前瞻性随机多中心研究较多、结果比较肯定的治疗策略。

本回顾性研究中，评估了南京市鼓楼医院心内科房颤患者抗栓药物尤其是华法林的抗凝治疗管理质量，分析了房颤患者抗凝治疗低比例的原因。首先，临床医生担心华法林治疗的出血风险[5-6]，低估了房颤患者发生中风的风险，也低估了华法林降低中风风险的能力[2]，唯恐增加了这些患者的死亡率、发病率、致残率和住院时间[7]。这是一个华法林使用率低的重要原因。事实上，研究发现高危房颤患者可从华法林治疗中获益更大。本研究中有112名（78.3%）高危患者没有接受华法林治疗，原因在于老年患者出血风险更大。有报道称年龄＞75岁患者的出血发生率（10.1%）比年龄＜75 岁的患者（8.2%）高[8]。 老年患者因为年龄因素，肌酐清除率降低和肾功能不全，其可能诱发尿毒症[9]和贫血[10]，这两者都可增加出血风险。颅内出血是与华法林治疗相关的最严重的出血事件[11]。澳大利亚一些研究机构认为，临床医师个人的华法林用药经验也影响他们对于华法林预防中风或造成颅内出血的能力[12]。

其次，目前一般认为亚洲患者凝血功能较欧洲国家患者低，更易出血[13]。近期一项研究评估了中国非瓣膜性房颤患者对于不同抗凝强度的反应。有研究发现标准INR范围（2.0～2.5）和低抗凝强度治疗INR（1.6～2.0）之间未出现显著性差异[14]。 但是 INR值不稳定会产生出血和血栓并发症[15]。所以本研究规定INR目标范围依然是2.0～3.0。我们记录了接受华法林治疗出院患者的INR值，使用华法林的39名患者中18名（46%）患者INR在治疗范围内，而19（49%）名患者 INR 没有达到治疗范围，2（5%）名患者INR超出了治疗范围。两个在日本人中进行的研究表明，不管是年轻患者还是老年患者，低强度抗凝可能更安全。第一个研究表明，华法林治疗低强度抗凝要比标准强度抗凝更安全，尤其是在老年患者中[16]。另一个研究得出的结论是，严重局部或全身出血事件常发生在老年非瓣膜性房颤患者中，尤其是INR在1.6～2.6之间的，更容易发生以上事件[17]。较低的INR治疗范围可能改善老年房颤患者的临床结果，但是这些患者的华法林使用率仍然很低。

最后，关于华法林使用率低的原因之一是患者个人选择和用药依从性差，之前也有类似报道[18]。另外，很多房颤患者对房颤本身及其后果和治疗了解甚少[19]，这也可能是这部分患者使用华法林少的一个原因。

鉴于以上分析华法林使用率低的原因，就需要临床药师参与到医疗管理团队中，发挥自己的优势:①进行系统、详尽的患者教育，让患者了解为什么要服用华法林，服用华法林有哪些好处以及不服用华法林有哪些不良后果，消除患者对华法林出血不良反应的过度担心；对患者进行华法林用药指导，告知患者服药期间的注意事项、定期复查的必要性等，提高患者用药依从性。②加强和临床医师的沟通与交流，及时传递最新的房颤抗凝治疗指南或相关信息，与临床医师一起评估房颤患者是否需要应用华法林。③建立抗凝门诊，将出院房颤患者进行统一管理，指导其用药，定期到医院进行凝血功能测定，依据测定结果调整华法林用药剂量。只有将门诊房颤患者管理起来，临床医师才会放心地给房颤患者应用华法林。

[1]Lip GY, Godtfredsen J. Cardiac arrhythmias:a clinical approach[M].Edinburgh,UK:Mosby,2003:3-24.

[2]Hart RG,Benavente O,McBride R,et al.Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation:a meta-analysis[J].Ann Intern Med,1999,131(7):492-501.

[3]Lane D,Lip GY.Anti-thrombotic therapy for atrial fibrillation and patients’preferences for treatment[J].Age Ageing,2005,34(1):1-3.

[4]Gage BF,Waterman AD,Shannon W,et al.Validation of clinical classification schemes for predicting stroke:results from the National Registry of Atrial Fibrillation[J].J Am Med Assoc,285(22):2864-70.

[5]Kneeland PP,Fang MC.Currentissuesin patient adherence and persistence:focus on anticoagulants for the treatment and prevention of thromboembolism[J].Patient Prefer Adherence,2010,4:51-60.

[6]Coll-Vinent B.Anticoagulant in atrial fibrillation:a changing concept[J].Emergenclas,2009,21:403-4.

[7]Antani MR,Beyth RJ,Covinsky KE,et al.Failure to prescribe warfarin to patients with nonrhematic atrial fibrillation[J].J Gen Intern Med,1996,11(12):713-20.

[8]Chang HJ,Bell JR,Deroo BD,et al.Physician variation in anticoagulant patient with atrial fibrillation darmouth primary care COOP project[J].Arch Intern Med,1990,150(1):83-6.

[9]Bungard TJ,Ghali WA,McAlister FA,et al.Physician perceptions of the benefits and risks of warfarin for patients with nonvalvular atrial fibrillation[J].Can Med Assoc J,2001,165(3):301-2.

[10]Christine D,Michel CS.Complications of warfarin therapy in older adults:a review [J].Int J Nurs Pract,2010,11(1):1-3.

[11]Ryabov SI,Ryss ES,Prochukhanov RA,et al.Present-day conceptson gastric pathology in patients with chronic renal failure[J].Int Urol Nephrol,1980,12(3):189-97.

[12]Eschbach JW.The anemia of chronic renal failure:pathophysiology and the effects of recombinant erythropoietin[J].Kidney Int,1989,35(1):134-48.

[13]Jacobs LG.Warfarin pharmacology,clinical management,and evaluation of hemorrhagic risk for elderly[J].Clin Geriatr Med,2006,22(1):17-22.

[14]Bungard TJ,Ghali WA,Teo KK,et al.Why do patients with atrial fibrillation not receive warfarin[J].Arch Intern Med,2000,160(1):41-6.

[15]卢武红.华法林的抗凝治疗非瓣膜性心房颤动的现状[J]. 心血管病学进展，2007，28(4):554-7.

[16]Yamaguchi T.Optimal Intensity of warfarin therapy for secondary prevention of stroke in patients with nonvalvular atrialfibrillation:a multicenter,prospective,randomized trial[J].Stroke,2000,31(4):817-21.

[17]Yasaka M,Minematsu K,Yamaguchi T.Optimal intensity of international normalized ratio in warfarin therapy for secondary prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation [J].Intern Med,2001,40(12):1183-8.

[18]Kurtner M,Nixon G,Silverston F.Physician’s attitudes towards oral anticoagulants and antiplatelet agents for stroke prevention in elderly patient with atrial fibrillation[J].Arch Intern Med,1991,151(10):1950-3.

[19]Lip GY,Kamath S,Jafri M,et al.Ethnic differences in patient perceptions of atrial fibrillation and anticoagulation therapy:the West Birmingham Atrial Fibrillation Project[J].Stroke,2002,33(1):238-42.