法罗培南临床研究与应用

李 静

南京医科大学附属无锡市人民医院药剂科，无锡 214023

法罗培南（faropenem，结构见图1）是一种非典型的β-内酰胺抗生素，属于青霉烯类的衍生物，化学名为（+）-（5R，6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-7-氧代-3-[（2R）-2-四氢呋喃基]-4-硫杂-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，分子式 C12H15NO5S，相对分子质量285.32。法罗培南由日本Suntory公司开发，1986年在日本获得专利。1990年和1992年日本山之内制药公司和美国Wyeth-Ayerst公司分别获得该品的临床许可证，共同进行临床研究。

图1 法罗培南结构式

法罗培南既可口服也可注射用，其抗菌谱广，尤其对厌氧菌特别有效，在呼吸道、泌尿道、妇产科、儿科以及皮肤感染上已取得了良好的效果。本文就其作用机制、抗菌活性、药动学及临床应用进展等作一综述。

1 作用机制

法罗培南主要通过和青霉素结合蛋白（PBP）结合，抑制细菌细胞壁的合成达到杀菌作用，这些杀菌作用受四氢呋喃基侧链性质的影响。其次，比起碳青霉烯类亚胺培南、美罗培南，法罗培南对肾脱氢肽酶-1（DHP-1）稳定性更高，认为是在法罗培南2位侧链一个质子化取代基缺失所致，而在碳青霉烯类等效侧链存在这样的取代基。法罗培南对许多细菌的β-内酰胺酶稳定，是由C6位上的1R-羟乙基基团决定的。研究发现，法罗培南与PBP的高亲和性与细菌细胞形态改变有着密切的关系。法罗培南与高分子质量PBP亲和性高，与低分子质量PBP的亲和性低。首先，对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌，法罗培南对PBP1高度亲和，其次是PBP3、PBP2。当金黄色葡萄球菌置于法罗培南的最低抑菌浓度（MIC）的1/8或1/4时，金黄色葡萄球菌形成不规则隔膜。在1倍的MIC或更高时，大量的金黄色葡萄球菌溶解。这种由法罗培南所触发的细菌形态变化与所报道的与PBP的亲和性是一致的[1]。

2 抗菌活性

法罗培南对需氧G+菌、需氧G-菌及厌氧菌具有广泛抗菌作用；尤其是对需氧G+菌中的葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、肠球菌，需氧革兰阴性菌中的枸橼酸杆菌、肠杆菌、百日咳噬血杆菌及厌氧菌中的消化链球菌、拟杆菌等显示较强杀菌效力；并显示对各种细菌产生的β-内酰胺酶稳定，对产生质粒介导及染色体介导β-内酰胺酶的多种细菌具有较强抗菌活性[2-4]。

刘成伟等[5]采用琼脂平板稀释法，测定法罗培南与头孢哌酮舒巴坦、头孢噻肟对194株临床分离菌株的MIC、MIC50、MIC90及敏感率。结果法罗培南对所有 194 株细菌的 MIC50≤1 mg·L-1，MIC90≤4 mg·L-1，敏感率均在90%以上。对产β-内酰胺酶的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，法罗培南的MIC90与头孢哌酮舒巴坦的MIC90相近，是头孢噻肟的MIC90的1/32；对变形杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌，三者MIC90相近；对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和粪肠球菌，法罗培南的MIC90明显低于头孢哌酮舒巴坦或头孢噻肟的MIC90。表明法罗培南对临床分离致病菌具有较强的抗菌活性，对产酶株也同样具有较高的抗菌活性。

张德忠等[6]观察临床分离的621株G-杆菌对法罗培南的耐药性，并和其它18种抗菌药物（包括亚胺培南、美罗培南、阿莫西林克拉维酸钾、头孢哌酮舒巴坦、环丙沙星等）进行比较。法罗培南对G-菌的总耐药率为14.6%，明显低于亚胺培南、美罗培南等其它抗生素（P＜0.05）。对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌、阴沟肠杆菌、柠檬酸杆菌、变形杆菌、产碱杆菌及其它G-杆菌，各菌株的耐药率均低于或等于12.9%。对铜绿假单胞菌、黄杆菌保持较高的耐药率，分别达35.3%和85.0%，前者高于亚胺培南和美罗培南，后者与亚胺培南和美罗培南相近（均P＞0.05）。在分离的G-杆菌产酶株中，法罗培南对单产酶株、双产酶株的耐药率均低于或等于15.0%，其中除产AmpC酶菌株的耐药率和亚胺培南、美罗培南相近外，对其余单、双产酶株的耐药率均低于亚胺培南、美罗培南等其它抗生素（P＜0.05），表现强大的抗菌活性。

3 药动学研究

正常健康成人空腹时单次口服本品150、300或600 mg，约1～1.5 h后分别达到最高血药浓度2.4、6.2 或 7.4μg·mL-1。本药半衰期约为 1 h，且与给药剂量无关。正常健康成人餐后单次口服本品300 mg，发现达到最大血药浓度时间较空腹用药时延迟约1 h，最大血药浓度、半衰期及血药浓度-时间曲线下面积（AUC）几乎均出现差异。本品能进入患者痰液、拔牙创伤浸出液以及皮肤、扁桃体、上颌窦黏膜、女性生殖道、眼睑皮下和前列腺等组织中。本药亦可轻度分布进入母乳乳汁。本品以原形吸收，部分以原形自尿中排泄，其余经肾中的DHP-1代谢后从尿中消除。

沈金芳等[7]研究12名健康志愿者按400 mg单剂量和多剂量静脉滴注法罗培南钠后的药代动力学。法罗培南钠单剂量与多剂量静滴后均表现为一级消除二室模型。400 mg单剂量与多剂量静脉滴注给药后的药动学参数，如Cmax、表观分布容积Vc、血浆清除率CLs、曲线下面积AUC及用非室模型拟合的参数MRT0-12经t检验差异均无显著性。且用尿药法计算的药代动力学参数，如消除速度常数Ke、肾消除速度常数K、半衰期T1/2，经t检验差异亦无显著性，表明法罗培南在体内的分布及消除速度基本恒定，不随连续给药而变化。体内各药代动力学参数中，除多剂量Css峰（t=0.035）经t检验男女健康受试者差异有显著性外（t＜0.05），其余单剂量组和多剂量组各药动学参数男女健康受试者之间经t检验，差异均无显著性（t＞0.05）。 可见，法罗培南在男女健康受试者体内药代动力学各参数基本无显著差异。

4 临床应用

4.1 呼吸道感染

法罗培南钠片与头孢呋辛酯片随机、双盲对照治疗成人急性细菌性副鼻窦炎试验中，比较法罗培南300 mg bid口服7天、10天，以及头孢呋辛250 mg bid口服10天，三组临床痊愈率分别为80.3%、81.8%和74.5%，三组间差异无统计学意义[8]。

采用多中心、随机对照试验，选择急性细菌性呼吸道感染患者120例，试验组用法罗培南钠0.2 g tid治疗，对照组采用头孢克洛0.25 g tid治疗，疗程5～10天。结果试验组和对照组的痊愈率分别为44.07%和28.57%；有效率分别为89.83%和83.33%；试验组和对照组的细菌清除率分别为96.08%和91.00%，两组差异无统计学意义[9]。

肺部分枝杆菌感染易并发脓胸，且进展迅速，致死率高。Tanaka等[10]报道用法罗培南联合克拉霉素口服成功治愈分枝杆菌性脓胸患者。离体实验中，法罗培南对56株分枝杆菌敏感，包括M.peregrinum、M.chelonae、M.fortuitum 和 M.abscessus菌株，提示法罗培南可作为急进性的分枝杆菌感染的有效治疗用药。

4.2 泌尿道感染

法罗培南对包括CTX-M型在内的产超广谱β内酰胺酶（ESBL）的大肠杆菌及克雷伯菌具有良好的抗菌活性，可有效用于头孢类耐药的泌尿道感染，特别是复杂尿路感染的治疗[11]。

法罗培南钠片与左氧氟沙星片对照治疗复杂性尿路感染试验中，法罗培南300 mg tid和左氧氟沙星100 mg tid口服治疗7天，两组临床有效率分别为90.6%和82.1%，两组对菌尿的清除率分别为71.9%和 64.3%[12]。

采用双盲、随机、对照试验设计，比较法罗培南和头孢克洛对尿道细菌性感染的疗效，两组均口服，疗程5～10天。法罗培南组（200 mg tid）与头孢克洛组 （250 mg tid）总有效率分别为94.83%和84.75%。疗程结束时两组细菌清除率分别为94.00%和91.67%[13]。

4.3 消化道感染

质子泵抑制剂、阿莫西林和克拉霉素为经典的抗幽门螺杆菌三联用药，但对克拉霉素耐药的幽门螺杆菌感染疗效欠佳，Ogura等[14]以法罗培南替代克拉霉素治疗耐药幽门螺杆菌感染，结果发现，经兰索拉唑、阿莫西林、法罗培南三联治疗7天后Hp根除率为46.5%，治疗14天后Hp根除率为62.5%，提示法罗培南可有效用于耐药的难治性幽门螺杆菌感染。

4.4 皮肤软组织感染

Hayashi N等[15]比较米诺环素、罗红霉素和法罗培南口服治疗皮肤痤疮感染的疗效。经4周疗程，患者的皮损显著改善，情绪转佳，生活质量明显提高，且法罗培南显示更高的抗菌效能，其MIC为0.06μg·mL-1，明显低于米诺环素和罗红霉素（MIC分别为 0.25μg·mL-1、0.32μg·mL-1）。另有研究发现，法罗培南对皮肤分枝杆菌感染也有良效[16]。

4.5 妇产科感染

Chimura等[17]选择165例各类妇产科感染病例，予口服法罗培南600 mg·d-1，治疗3～7天，宫内感染、附件炎、会阴部感染、乳腺炎、膀胱炎和宫颈炎的临床有效率分别为97.9%、92.0%、93.8%、88.9%、94.0%和100.0%。法罗培南对临床分离培养的细菌也显示良好的抗菌活性，总根除率为93.9%（G+菌91.4%，G-菌98.4%，厌氧菌89.5%)。且在本研究所有病例中未发现不良反应症状或实验室检查指标异常，提示法罗培南可安全、有效地应用于妇科多种细菌性感染。

4.6 儿科感染

Stone等[18]考察了法罗培南等口服抗菌药的抗菌活性，从1188例儿童急性中耳炎耳液中分离的病原体中，法罗培南对肺炎链球菌和流感嗜血杆菌最为有效，对卡拉莫拉菌和化脓性链球菌亦有明显疗效。

在儿童高发的肺炎链球菌感染中，Sunakawa等[19]研究发现，法罗培南对青霉素敏感和青霉素耐药的肺炎链球菌均显现高度的抗菌活性，且临床疗效明显优于青霉素类和头孢类抗菌药。

Yokota等[20]选择113例儿童急性上呼吸道感染、急性中耳炎或尿路感染病例，考察口服法罗培南治疗儿童细菌性感染的疗效及安全性，经过3～8天疗程，急性上呼吸道感染、急性中耳炎和尿路感染的治疗有效率分别为90.0%、94.1%、100%。试验过程中，共出现14例腹泻不良反应，均较轻微，停药后自行恢复，无其它严重不良反应。

5 不良反应

日本进行的临床试验中，总计2207例患者中被报告有127例（5.8%）发生不良反应。主要不良反应为:腹泻 55例（2.5%）、腹痛 19 例（0.9%）、稀便 15例（0.7%）、发疹 13例（0.6%）、恶心 12例（0.5%）等。血生化指标检查方面，受试者发生ALT（GPT）上升56 例（3.4%）、AST（GOT）上升 36 例（2.2%）、嗜酸细胞增多27例（1.8%）。在日本上市销售后使用情况调查中，总计17383例患者中共被报告有528例（3.0%）发生不良反应，主要不良反应是腹泻和稀便365例 （2.1%）、 腹痛 26例 （0.2%）、 皮疹 25例（0.1%）等，罕见不良反应有足部水肿[21]。有报道应用法罗培南治疗时同时给予改善胃肠道功能的药物，可显著降低腹泻和稀便的发生率[19]。

6 小 结

法罗培南化学结构较稳定，对多种耐药菌都具有很高的活性且抗菌谱广。本品属于第一个用于临床的既可口服又能经注射给药的青霉烯类抗生素，适用于不同感染程度的患者，其疗效和安全性已得到充分的肯定，已成为临床对抗耐药菌感染的有力武器；随着对其结构、抗菌活性及临床作用的深入研究，有望成为治疗严重感染的一线药物。

[1]Dalhoff A,Nasu T,Okamoto K.Target affinities of faropenem to and itsimpacton the morphology of gram-positive and gram-negative bacteria[J].Chemotherapy,2003,49(4):172-83.

[2]Behra-Miellet J,Dubreuil L,Bryskier A.In vitro evaluation of faropenem activity against anaerobic bacteria[J].J Chemother,2005,17(1):36-45.

[3]Dalhoff A,Nasu T,Okamoto K.Beta-lactamase stability of faropenem[J].Chemotherapy,2003,49(5):229-36.

[4]Haseqawa M,Saika T,Matsuzaki K,et al.In vitro activities of faropenem against clarithromycin resistance Helicobacter pylori isolates[J].Kansenshogaku Zasshi,1998,72(3):207-10.

[5]刘成伟，黄文祥，卓 超，等.法罗培南对临床分离194株致病菌的体外抗菌活性研究 [J].重庆医科大学学报，2006，31(1):107-9.

[6]张德忠，温建艳，周文聪.观察革兰阴性杆菌及产酶株对法罗培南的耐药性 [J].中国抗生素杂志，2009，34(6):380-2.

[7]沈金芳，孙 黎，苏克剑，等.法罗培南钠在健康受试者单剂量及多剂量静脉滴注的药代动力学研究[J].中国药理学通报，2010，26(3):392-6.

[8]Upchurch J,Rosemore M,Tosiello R,et al.Randomized double-blind study comparing 7- and 10-day regimens of faropenem medoxomil with a 10-day cefuroxime axetil regimen for treatment of acute bacterial sinusitis[J].Otolaryngol Head Neck Surg,2006,135(4):511-7.

[9]常 越，徐 纪，杨 超，等.法罗培南钠治疗急性细菌性呼吸道感染疗效观察[J].中国现代医药杂志，2010，12(11):21-4.

[10]Tanaka E,Kimoto T,Tsuyuguchi K,et al.Successful treatment with faropenem and clarithromycin of pulmonary Mycobacterium abscessus infection[J].J Infect Chemother,2002,8(3):252-5.

[11]Mushtaq S,Hope R,Warner M,et al.Activity of faropenem against cephalosporin-resistant Enterobacteriaceae [J].JAntimicrob Chemother,2007,59(5):1025-30.

[12]Muratani T,Iihara K,Nishimura T,et al.Faropenem 300 mg 3 times daily versus levofloxacin 100 mg 3 times daily in the treatment of urinary tract infections in patientswith neurogenic bladderand/orbenign prostatic hypertrophy[J].Kansenshogaku Zasshi,2002,76(11):928-38.

[13]李艳伟，夏 天.法罗培南钠治疗泌尿系统感染疗效评价[J]. 天津医药，2007，35(9):715.

[14]Ogura K,Mitsuno Y,Maeda S,et al.Efficacy and safety of faropenem in eradication therapy of Helicobacter pylori[J].Helicobacter,2007,12(6):618-22.

[15]Hayashi N,Kawashima M.Efficacy of oral antibiotics on acne vulgaris and their effects on quality of life:a multicenter randomized controlled trial using minocycline,roxithromycin and faropenem [J].J Dermatol,2011,38(2):111-9.

[16]Morihara K,Takenaka H,Morihara T,et al.CutaneousMycobacterium chelonae infection successfully treated with faropenem [J].J Dermatol,2011,38(2):211-3.

[17]Chimura T,Kaneko N,Hayashi Y,et al.Clinical studies of faropenem in the field of obstetrics and gynecology[J].Jpn J Antibiot,1999,52(7):504-10.

[18]Stone KC,Dagan R,Arguedas A,et al.Activity of faropenem againstmiddle earfluid pathogensfrom children with acute otitis media in Costa Rica and Israel[J].Antimicrob Agents Chemother,2007,51(6):2230-5.

[19]Sunakawa K,Satoh Y,Iwata S,et al.Clinical evaluation of faropenem against infections in pediatric fields[J].Jpn J Antibiot,1997,50(9):739-55.

[20]Yokota T,Azagami S,Abe T,et al.Efficacy and safety of faropenem in pediatric patients with bacterial infectious diseases[J].Jpn J Antibiot,2008,61(6):366-78.

[21]Gupta A,Tiwari SC,Mahajan S,et al.Pedal oedema:a rare side-effect of faropenem[J].Nephrology(Carlton),2009,4(7):702.