调强放疗联合卡培他滨治疗老年中晚期食管癌的近期临床疗效

王 岚 (吉林省肿瘤医院放疗一科,吉林 长春 130012)

80%的食管癌患者临床确诊时,局部病灶已经广泛浸润和(或)远处转移〔1〕,失去了根治性切除的机会,放射治疗为主要治疗手段。近年的适形放疗和调强放疗提高了食管癌疗效,且调强放疗优于适形放疗。而多数患者确诊时,已存在全身微转移灶,故全身化疗是必要的。同期放化疗在欧美和日本被认为是标准治疗〔2〕,不仅可治疗原发病灶,同时可早期控制或消灭全身的隐匿病灶或微转移灶而减少复发和转移的机会,从而提高近期疗效及远期生存率。但老年人体质差,并发症多,很难耐受高强度的多药联合化疗,因此,选择疗效好、毒副反应轻、老年人能耐受的放、化结合综合治疗已成为热点课题。卡培他滨是新一代的氟尿嘧啶类药物,近年在消化道肿瘤中应用较普遍。本文采用调强放疗联合卡培他滨治疗老年晚期食管癌,并与常规放疗进行对比,分析其近期疗效及毒副反应。

1 材料与方法

1.1 一般资料 将2007年7月至2008年7月份我院收治的符合条件的65例老年患者分为调强加口服卡培他滨(希罗达)组(调强+希组,RT+X组)34例和单纯普通放疗组(普照组,RT组)31例。所有病例均无穿孔前征象,病理确诊均为食管鳞状细胞癌;无法手术或拒绝手术;年龄≥70岁且K氏评分法(KPS)≥60分;预计生存时间≥3个月;无恶病质;无明显转移;病变长度3～10 cm;无放、化疗禁忌证;肝肾功能及血象正常。调强 +希组:男31例,女3例;肿瘤部位:颈段:2例,上胸段10例,中胸段16例,下胸段6例;TNM分期:T2N0M010例;T3-4N0M019例;T1-4N1M05例。普照组:男29例,女2例;肿瘤部位:颈段:1例,上胸段8例,中胸段13例,下胸段9例;TNM分期:T2N0M08例;T3-4N0M017例;T1-4N1M06例。两组基本资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 放疗 调强放疗:在模拟CT机下定位,扫描范围上界为环状软骨上2 cm,下界为第一腰椎下缘,应用美国CMS三维适形放射治疗系统进行图像数字化传输、三维重建,靶区定义按照国际辐射单位和测量委员会(ICRU)50号及62号文件规定标准,包括大体肿瘤体积(GTV)、临床靶区(CTV)和计划靶区(PTV):GTV为食管原发病灶;GTVnd:远离原发病灶的转移淋巴结部位;CTV1:包括 GTV和GTVnd+淋巴引流区,并在GTV和GTVnd左右前后方向(四周)均外放0.5～0.8 cm,外放后将解剖屏障包括在内时需做调整,在 GTV上下均放3～5 cm。同时包括淋巴结转移率较高的区域,上段:锁骨上淋巴结引流区、食管旁、2区、4区、5区、7区;中段:食管旁、2区、4区、5区、7区;下段:食管旁、4 区、5区、7区和胃左、贲门周围的淋巴结引流区。PTV1:在CTV基础上各外放0.7 cm。CTV2:在GTV和GTVnd左右前后方向均外放0.5～0.8 cm,外放后将解剖屏障包括在内时需做调整。在 GTV上下方向均外放3～5 cm;PTV2:在CTV2基础上各外放0.7 cm。6 MV X射线照射,以PTV几何中心为射野中心,并定义其为剂量归一点。根据靶区剂量、适形度、剂量体积直方图(DVH)对治疗计划进行评估和优化,以95%等剂量线包绕PTV,且PTV内剂量差异为 +5%为满意标准。脊髓受量在40 Gy以下,肺受量满足V20≤25%,心脏V40≤25%后执行。DT 60～66 Gy/34～37 F/7～8 w,1.8 Gy/次,1次/d,5次/w。

普通放疗组:采用6 MV的X射线照射,照射野长度分别超过病变上下缘各3～4 cm,野宽5～7 cm,前后对穿照射,有锁骨上淋巴结转移者设锁骨上区照射。肿瘤照射接近40 Gy时,改两斜野照射,避开脊髓,追加剂量20～26 Gy。1.8 Gy/次,1次/d,5次/w。总照射剂量60～66 Gy。

1.2.2 化疗 调强放疗组与放疗同步,口服卡培他滨500 mg/m2,2次/d口服,直至放疗结束。

1.2.3 评价指标 放化疗过程中,每周化验血常规1次,每2周查食管吞钡X线摄片,根据病情定期检查肝肾功能。治疗期间详细记录早期反应〔按照美国肿瘤放射治疗协作组织(RTOG)标准〕。放射治疗2个月后,根据治疗前后X线食管钡餐片、纵隔CT的改变评价肿瘤灶退缩情况进行近期疗效评价。完全缓解(CR):肿瘤完全消退维持4 w以上,无新病灶出现;部分缓解(PR):肿瘤消退50%至少维持4 w,无新病灶出现;无变化(NC):肿瘤消退 ＜50%或增大 ＜25%;病变进展(PD):肿瘤增大＞25%或出现新病灶。CR加PR合计为有效(RR)。毒副作用按世界卫生组织(WHO)标准统一分级评价。食管、肺的急性放射性损伤分级按RTOG急性放射损伤分级标准确定。

1.3 统计学方法 应用SPSS12.0统计软件进行分析,运用Pearson Chi-Square检验(皮尔森 χ2检验)进行比较。

2 结 果

2.1 近期疗效 见表1。

2.2 急性毒性反应 所有患者均可以评价毒性反应,见表2。

2.3 1年、2年及3年生存率 见表3。

表1 各组近期疗效比较〔n(%)〕

表2 急性毒性反应比较〔n(%)〕

表3 各组1年、2年及3年生存率

3 讨 论

食管癌具有特异的解剖生理结构,外膜为疏松结缔组织,与周围结缔组织连接,故食管癌侵入外膜时可累及附近器官。食管黏膜层、黏膜下层和外膜内的淋巴毛细管交汇成网,临床上易出现多中心病灶及淋巴转移,许多患者就诊时已到中晚期。对于老年食管癌患者,由于年龄大,内科疾患多,一般情况差,且常有外侵和淋巴结转移,多数不能或者不愿手术治疗。对于这些患者,放射治疗已成为最有效的治疗方法。但是,单纯外照射难以完全控制局部病变。同步放化疗采用合适剂量的放疗和化疗同时应用,是近年研究的重点〔4〕。同步放、化疗可提高食管癌的客观缓解率,并显著提高生存率。因为放疗加化疗不仅可以降低外照射剂量,还可杀灭因乏氧而残存的癌细胞,通过放疗及化疗的协同与互补作用,提高了局部控制率和近期疗效。化疗还能够控制全身微小的亚临床病灶,可预防远处转移的发生,从而能够最终提高生存率〔4〕。

调强适形放射治疗是近年来发展的一种全新的放疗技术,它同时满足以下两个条件 ①在照射方向上,照射野的形状必须与病变靶区的形状一致;②要使靶区内及表面的剂量相等。调强放射治疗在提高靶区剂量的同时,降低了正常组织受量,可有效减少常规放疗的并发症,提高生活质量〔5〕。

卡培他滨是经合理设计的口服氟胞嘧啶氨基甲酸酯新药,其本身无细胞毒性,口服给药后,由于其氨基甲酸酯的结构在胃肠道以原药形式迅速吸收,在肝脏首先被羧酸酯酶转化为5′-脱氧-5′-氟胞嘧啶核苷(5′-DFCR),然后被位于肝脏和肿瘤组织的胞嘧啶脱氨酶转化生成5′-DFUR,在肿瘤部位5′-DFUR被肿瘤相关的血管生成因子胸苷磷酸化酶(TP)转化为活化的5-氟尿嘧啶(5-Fu)〔6,7〕。由于TP酶在肿瘤组织高表达,因此卡培他滨被认为是肿瘤靶向药物,而全身不良反应相对较低,对于老年患者尤为适用。与放疗联合主要作用机制有:(1)卡培他滨可提高放射敏感性,部分乏氧细胞对放疗不敏感,但对氟尿嘧啶敏感。此外,肿瘤细胞放射损伤的修复可被氟尿嘧啶所抑制,化疗还能够抑制肿瘤细胞在放疗后产生的加速再增殖〔8〕;(2)化疗是一种全身性的治疗方法,可以治疗亚临床病灶,能降低或消除远处转移;(3)放疗可上调肿瘤中TP的活性,而且放疗上调TP表现为肿瘤选择性〔9〕,故放疗与希罗达联合应用可提高疗效。卡培他滨不良反应相对较轻,且与放疗合用时,两者的毒性和不良反应不叠加,尤其适合老年患者使用。

本研究中,调强 +希组总有效率与普照组比较有极显著性差异;调强 +希组的1年生存率、2年生存率、3年生存率与普照组比较均有极显著性差异。毒副反应,普照组明显高于调强 +希组,其中放射性食管炎、胃肠道反应及骨髓抑制有显著性差异。调强+希组只有3例(8.8%)出现手足综合征,其中Ⅰ级2例(5.9%),Ⅱ级1例(2.9%)。

综上所述,调强放疗联合低剂量卡培他滨同步放疗治疗老年中晚期食管癌的近期疗效好,不良反应轻,是一种行之有效的治疗方法,远期疗效尚需扩大样本进行研究。

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3 Wong R,Malthaner R.Combined chemotherapy and radiotherapy(without surgery)compared with rad-iotherapy alone in localized carcinoma of the esophagus〔J〕.Cochrane Database Syst Rev,2006;25(1):CD002092.

4 Tepper JE,Krasna M,Niedzwiecki D,et al.Superiority of trimodality therapy to surgery alone in esophageal cancer:Results of CALGB9781〔J〕.J Clin Oncol,2006;24(18):181.

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7 王宝成,毕经望,李 志 .靶向化疗-氟尿嘧啶类药物的研究进展〔J〕.国外医学·肿瘤学分册,2001;28(6):447-51.

8 Zemanova M,Pazdro A,Novak F,et al.Prospective non-randomized study of concurrent radiation and platinum plus 5-FU based chemotherapy with or without paclitaxel with consecutive surgery in esophageal cancer patients〔J〕.Proc Am Soc Clin Oncol,2005;23:4081.

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