新发2型糖尿病患者动脉粥样硬化与血浆不对称性二甲基精氨酸关系研究

朱志雾，晏桂萍，甘梅松 ，杨春霓

1.云南省曲靖市第三人民医院内科，云南 曲靖 655000；2.云南省曲靖市妇幼医院产科，云南 曲靖 655000；3.云南省宣威市第一人民医院内科，云南 宣威 655400

2型糖尿病（T2DM）发病率越来越高，严重影响人们的身体健康，糖尿病的各种并发症尤其是大、小血管并发症引起的心肌梗死、缺血性脑卒中、糖尿病肾病是患者死亡的重要原因，其中，糖尿病大血管病变的病理基础是动脉粥样硬化（Atherosclersis，AS），因此，研究 T2DM 患者 AS 发生的原因，有助于防治其大血管并发症。不对称性二甲基精氨酸（ADMA）是内源性一氧化氮合酶（NOS）抑制物。近年来研究显示，ADMA与心血管疾病密切相关[1]。本研究通过检测新诊断的T2DM患者的血浆ADMA浓度和观察颈动脉内膜-中层厚度（IMT）及粥样硬化斑块情况，探讨AS与ADMA浓度的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2008年6月～2009年12月曲靖市第三人民医院住院新诊断的T2DM患者60例，男、女分别为30例，平均年龄（57.3±12.7）岁，诊断符合 1999年 WHO糖尿病诊断标准并排除1型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特殊类型糖尿病，合并酮症或酮症酸中毒、高渗状态或其他严重应激状态及肝、肾功能不全患者。对照组40例，来源于曲靖市第三人民医院健康体检人员，其中男、女各 20例，平均年龄（57.6±9.5）岁，经体检排除高血压、糖尿病、动脉粥样硬化及肝、肾疾病。

1.2 方法

晨起空腹抽静脉血，血浆ADMA用酶联免疫吸附法（ELISA）测定，三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、空腹血糖（FBS）由生化室完成。超声科彩色多普勒超声检测颈动脉内膜-中层厚度 （IMT）及有无斑块形成。IMT>0.9 mm且≤1.3 mm为颈动脉IMT增厚；IMT>1.3 mm或局部增厚≥0.5 mm或局部IMT增厚超过周边IMT且≥50%定义为斑块形成。IMT增厚和（或）斑块形成则为颈动脉粥样硬化[2]。

1.3 统计学方法

采用SPSS 15.0软件包进行统计处理，数据采用均数±标准差（）表示，对于不符合正态分布的计量资料作自然对数转换后进行分析，计量资料采用独立样本的t检验，计数资料采用卡方检验，相关分析采用Pearson相关分析法，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者一般资料及生化指标的比较

各组患者年龄、性别分布差异无显著性，具有可比性；T2DM 组患者 BMI、FBS、TC、TG 分别较对照组升高 （P<0.01），LDL-c差异无统计学意义，见表1。

2.2 各组患者颈动脉超声结果的比较

T2DM 组患者 IMT 为（1.2±0.6）mm，明显厚于对照组（0.4±0.1）mm，差异有高度统计学意义（P<0.01）；T2DM 组患者粥样斑块检出率59.2%，显著高于对照组的12.4%，差异有高度统计学意义（P<0.01）。见表2。

表1 各组患者一般资料的比较

2.3 各组患者血浆ADMA浓度比较

T2DM 组患者血浆 ADMA 浓度为（16.9±7.6）μmol/L，高于对照组的 （1.5±0.4）μmol/L， 差异有高度统计学意义 （P<0.01）。 见表 2。

表2 各组患者超声检查结果与血浆ADMA的比较

2.4 相关分析

T2DM组患者血浆ADMA水平与IMT呈显著正相关（r=0.84，P<0.05）。

3 讨论

2型糖尿病（T2DM）是全球性的健康难题，患者并非死于糖尿病本身，而是死于其并发症尤其是大血管并发症，70%～80%患者死于糖尿病大血管病变。糖尿病大血管病变是指冠状动脉、脑基底动脉等动脉的病变，其实质是动脉粥样硬化，临床上由其引起的心肌梗死和脑血管病是T2DM患者死亡或致残的主要原因。与非糖尿病人群相比，糖尿病人群中动脉粥样硬化症的患病率高，发病年龄轻，病情进展快，死亡率高。

糖尿病大血管病变病理改变为动脉内膜粥样硬化和纤维化，动脉中层钙化。AS的特点是受累动脉的病变从内膜开始，IMT成为反映AS的客观指标，并且是反映早期病变的无创性指标。理论上，冠状动脉、脑基底动脉与颈动脉有着相似的粥样硬化危险因素，共同的发病机制和病理生理基础，因此，颈动脉IMT以及动脉斑块可以用来预测患者心、脑血管事件已经常为共识。临床研究中发现，与常见的冠心病的危险因素相比，颈动脉粥样硬化与冠心病的相关性最强，颈动脉IMT增厚，其冠状动脉AS的检出率更高，以IMT增厚和（或）出现斑块来预测冠心病，有着很好的敏感性和特异性[3]；另外，颈动脉IMT增厚亦与缺血性脑卒中明显相关，对卒中的发生有着很好的预测价值[4]。

近年来研究显示，ADMA作为内源性一氧化氮合酶（nictric oxide synthase，NOS）抑制剂，竞争性抑制 NOS活性，减少NO生成，导致内皮依赖性血管舒张反应功能障碍[1]，ADMA来自含甲基化精氨酸残基的蛋白质的分解代谢，研究已经证明，人内皮细胞能够合成ADMA，Boger等[5]研究表明，ADMA血浆浓度达3～15 μmol/L时能明显抑制内皮细胞产生NO，导致内皮功能紊乱。ADMA不但与AS危险因素如高胆固醇血症、高血压、糖尿病、高同型半胱氨酸血症密切相关，而且更能预测心血管疾病（CVD）的发生[6,8]。

大量的动物实验和临床实践发现，ADMA在AS的早期阶段即已上升，提示ADMA升高有可能是AS的致病因素。ADMA导致AS的机制可能有：①减少NO的生成使内皮依赖性血管舒张反应降低或消失。②促发氧化应激反应，加速内皮细胞衰老。③促进动脉平滑肌增殖、内膜增生。④影响内皮细胞的黏附性[7]。

本文研究发现，新诊断的T2DM患者颈动脉IMT增厚及颈动脉斑块检出率明显高于对照组，有作者研究发现，在糖耐量受损（IGT）阶段，患者已显示较高的颈动脉IMT值[8]，说明即使在糖尿病发病的较早期阶段，动脉即已经产生AS的改变，其发生的原因还有争议，可能与以血糖升高、高血压、胰岛素抵抗（IR）、中心型肥胖及血脂异常为特征的代谢综合征相关，但本文未观察到IMT与BMI、空腹血糖、血脂的相关性。近年来，AS与IR的关系研究较多，IR是AS独立危险因子，随着IR逐渐增加，AS逐渐加重[9]；Koshiyama等[10]研究发现胰岛素增敏剂PPAR-γ激动剂可以降低T2DM患者颈动脉内膜厚度，也提示IR是AS的重要危险因素。ADMA被认为是预测患者预后的独立危险因子[11]，多种疾病状态下都存在ADMA浓度增高[11-13]。本文结果显示T2DM患者血浆ADMA水平较正常对照组显著升高，相关分析表明与IMT成正相关，说明ADMA在AS的发生和发展中可能起了重要作用。但T2DM患者ADMA升高的机制尚不明确，本文结果显示，血浆ADMA含量与空腹血糖、血脂代谢紊乱均无相关性，因此ADMA升高的机制及与AS的关系，需要进一步的研究，以此减轻和减慢T2DM患者AS的发生与发展，降低心脑血管疾病的发生。

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