吸入舒利迭对COPD稳定期患者血清基质金属蛋白酶的影响

郭瑞霞 张 建敏 王 佳玲 吴 金芳 宋志民

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一组重要的慢性呼吸系统疾病，发病机制尚未完全清楚，近年来蛋白酶/抗蛋白酶失衡学说得到广泛关注，基质金属蛋白酶9(MMP-9)/组织型金属蛋白酶抑制物1(TIMP-1)失衡可能在COPD发病机制中发挥重要作用。本研究通过对比经吸入舒利迭(沙美特罗50 μg/氟替卡松500 μg)治疗前后血清 M MP-9、TIMP-1浓度变化，来了解其对COPD稳定期中重度患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选 择2009至2010年在我院诊断并治疗后处于稳定期的COPD中重度患者60例，其中男38例，女22例;年龄42～76岁，平均年龄(58±8)岁。所有患者均符合中华医学会呼吸病学分会制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》2007修订版标准［2］，严重程度分级为Ⅱ～Ⅲ级(中～重度)，临床分期为稳定期。入选对象同时符合以下条件:(1)近2周内无呼吸道感染情况发生;(2)近1个月内未使用糖皮质激素;(3)试验前停用长效支气管扩张剂48 h，停用短效支气管扩张剂24 h;(4)无严重心、肝、肾疾患和恶性肿瘤病史。患者随机分为治疗组和对照组，每组30例，2组在年龄、性别比、病程、病情严重程度及肺功能等方面比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 所有患者均给予COPD稳定期常规治疗方案，包括戒烟、预防呼吸道感染、呼吸功能锻炼及口服祛痰药等。同时，治疗组在此基础上给予吸入舒利迭(50 μg沙美特罗/500 μg氟替卡松)，1吸/次，2次/d，对照组给予口服茶碱缓释片0.2 g，2次/d。观察期6个月。

1.3 检测指标 所有受试者于试验开始和结束时抽取晨空腹静脉血3 ml，离心取上层血清，采用双抗夹心酶联免疫吸附法检测血清中MMP-9、TIMP-1浓度。试剂盒购自上海朗卡生物科技有限公司，严格按试剂盒所附说明书进行操作。

1.4 统计学分析应用SPSS 10.0统计软件，计量资料以±s表示，采用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后血清MMP-9、TIMP-1浓度比较 治疗组治疗后血清MMP-9、TIMP-1浓度均较治疗前血清浓度显著降低(P＜0.05)，较对照组治疗后血清浓度亦显著降低(P＜0.05)，而对照组治疗前后比较差异无统计学意义(P＞0.05);治疗组治疗后MMP-9/TIMP-1比值与治疗前及对照组比较差异无统计学意义(P ＞0.05)。见表1。

表1 2组血清MMP-9、TIMP-1浓度及MMP-9/TIMP-1比较n=30，±s

表1 2组血清MMP-9、TIMP-1浓度及MMP-9/TIMP-1比较n=30，±s

注:与治疗前比较，*P ＜0.05;与对照组比较，#P ＜0.05

组别 MMP-9(ng/ml)TIMP-1(ng/ml)MMP-9/TIMP-1治疗前 治疗后对照组(n=30)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后203 ±33 201 ±28 150 ±14 149 ±19 1.5 ±0.3 1.4 ±0.8治疗组(n=30) 203±34 182±34*# 150±20 110±23*#1.5 ±0.1 1.5 ±0.9

2.2 不良反应 2组均未出现明显不良反应，无因不良反应中途退出试验者。其中，治疗组出现2例口干、咽疼，1例声音嘶哑，给予指导规范化吸入方法并用药后认真漱口，症状渐改善。对照组1例出现一过性心悸、恶心，未中断试验。

3 讨论

目前认为气道重构和肺气肿的形成是细胞外基质(ECM)合成和降解失衡的结果［1］，ECM的合成和清除主要依赖于各种蛋白酶，其中基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)可降解肺泡壁ECM和基底膜几乎所有蛋白成分，而MMP-9作为其中的主要限速酶，与其抑制因子-TIMP-1可能在气道重塑过程中发挥重要作用。本试验研究结果显示:COPD患者在急性加重期和缓解期血清MMP-9水平均明显高于正常人，且其血清MMP-9水平与患者肺功能指标FEV1、FEV1/FVC呈负相关。Vignola等［2］研究表明，MMP-9/TIMP-1的平衡是气道阻塞形成的决定因素，正常情况下MMP-9与TIMP-1处于平衡状态，COPD患者MMP-9/TIMP-1较健康人显著降低，提示其TIMP-1增多更显著，说明TIMP-1在抑制MMP-9活性的同时也引起胶原的过度沉积。故通过检测血清MMP-9、TIMP-1浓度可以评估疾病的严重程度，并初步预测疾病的演变及治疗效果［3］。

2003年公布的COPD全球倡议指南(GOLD)中倡导联合吸入长效β2受体激动剂(LABA)+吸入型糖皮质激素(ICS)。葛兰素史克公司生产的舒利迭即为沙美特罗和丙酸氟替卡松的混合制剂。其中，沙美特罗是目前公认的最有效的长效支气管扩张剂之一，可选择性地作用于气道β2-肾上腺素能受体，从而扩张气道，同时还能阻止平滑肌细胞增生、改善气道黏液纤毛功能、抑制炎性介质释放、抑制炎性细胞聚集与活化。丙酸氟替卡松则是目前公认的疗效最好、全身不良反应最小的吸入型糖皮质激素，它可以与细胞内糖皮质激素受体结合形成有活性的激素-受体复合物，从而调控靶细胞基因的表达，抑制炎性细胞活化及炎性因子的生成。二者联合使用具有协同互补作用［4］。本研究结果显示，吸入舒利迭(50 μg/500 μg)治疗后 6个月，中重度COPD稳定期患者血清MMP-9、TIMP-1浓度较治疗前和对照组显著降低，说明吸入舒利迭治疗可控制气道炎性反应，抑制气道平滑肌增殖，减轻气道重构，从而减少急性加重次数，减缓肺功能受损进程，改善患者的生活质量。且舒利迭准纳器装置使用方便，患者依从性好，不良反应少。

1 Saetta M，Turato G，Maestrelli P，et al.Cellular and structural bases of chronic obstructive pulmonary disease.Am J Respir Crit Care Med，2001，163:1304-1309.

2 Vignola AM，Riccobono L，Mirabella A，et al.Sputum metalloproteinase-9/tissue inhibitor of metalloproteinase-1 ratio correlates with airflow obstruction in asthma and chronic bronchitis.Am J Respir Crit Care Med，1998，158:1945-1950.

3 Kuyvenhoven JP，Verspaget HW，Gao Q，et al.Assessment of serum matrix metalloproteinases MMP-2 and MMP-9 after human liver transplantation:increased serum MMP-9 level in acute rejection.Transplantation，2004，77:1646-1652.

4 姚婉贞，常春.支气管舒张剂和吸入糖皮质激素在慢性阻塞性肺疾病中的应用.中华结核和呼吸杂志，2007，30:323-325.