进展期非小细胞肺癌二线治疗中单药化疗与联合化疗比较的Meta分析

侯小华 董桂兰

非小细胞肺癌(NSCLC)是临床常见恶性肿瘤，多数患者就诊时已属中晚期，丧失手术治疗时机，化疗成为其主要治疗手段［1］。以铂类为基础的化疗方案已成为NSCLC的标准治疗方案［2］，但一线治疗后出现进展或者复发，因此大部分的患者需进行二线治疗。一线治疗中联合化疗方案较单药治疗可提高治疗效果和患者生存率。在二线治疗中是否如此目前还不清楚。本研究通过Meta分析，评价二线治疗中联合化疗方案和单药治疗方案在治疗进展期NSCLC的临床疗效和不良反应，为进展期NSCLC个体化治疗方案的制定和选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 (1)纳入标准:①研究类型:随机对照试验。②研究对象:所有病例经病理检查证实为Ⅲ ～ⅣNSCLC;年龄≥18岁，无性别差异;体力状态评分为0～2;治疗前至少接受过1个周期的化疗;治疗前无化疗禁忌证，肝肾功能、心电图正常。(2)排除标准:NSCLC患有其他非肿瘤疾病或不能耐受化疗者。

1.2 评价指标 总缓解率、1年生存率以及不良反应的发生率。根据RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)标准分为:完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、病情稳定(stable disease，SD)和病情进展(progression disease，PD)。总缓解率(response rate，RR)等于完全缓解与部分缓解率之和(CR+PR)。

1.3 检索及评估要求

1.3.1 检索策略:通过计算机进行文献检索，英文检索词为“non small cell lung cancer or NSCLC，second line treatment”，中文检索词为“非小细胞肺癌，二线治疗”，2010年4月分别在Pubmed、中国生物医学数据库中进行检索，检索范围限定在临床试验，并对入选的参考文献进行扩大检索。

1.3.2 质量评价:对所有符合入选标准的RCT试验根据Jadad评分法［12］进行质量评价:①采用何种随机分配方法，方法是否正确;②是否进行分配隐藏，方法是否正确;③是否采用盲法;④有无失访和退出，是否采用意向性分析(intent-to treat，ITT)。

2 结果

2.1 检索结果 按照上述纳入标准和排除标准检索到的各项研究进行质量评估，有6项研究纳入Meta分析，1篇中文文献，其余为英文文献。见表1。

表1 纳入Meta分析六项研究的基本资料

2.2 初步分析结果 对所纳入的研究用RevMan 4.2软件进行1年生存率、总缓解率和不良反应Meta分析，用相对危险度(relative risk，RR)来分析总缓解率和1年生存率，用优势比(odds ratio，OR)来分析不良反应发生率，定义双侧界值P＜0.05为差异有统计学意义。图中横线/菱形与垂直线相交则表明不同治疗措施之间差异无统计学意义。如果RR＞1，表示联合治疗总缓解率或1年生存率高于单药治疗，反之亦然;如果OR＞1，表示联合治疗不良反应发生率更高，反之亦然。本分析有6个研究入围，联合化疗组329例，单药治疗组331例。单药治疗组与联合治疗组1年生存率差异无统计学意义(P＞0.05)，见图1;联合治疗组总缓解率优于单药治疗组(P＜0.05)，见图2。关于不良反应联合治疗方案组3～4级恶心呕吐发生率高于单药治疗方案，而对于3～4级贫血、中性粒细胞减少、血小板减少以及乏力的发生率，两种方案之间的差异无统计学意义(P ＞0.05)。见表2。

图1 单药化疗与联合化疗二线治疗进展期非小细胞肺癌1年生存率的Meta分析

图2 单药化疗与联合化疗二线治疗进展期非小细胞肺癌总缓解率的Meta分析

表2 单药化疗与联合化疗二线治疗进展期NSCLC的部分3～4级不良反应

2.3 异质性分析和模型的选择 每个分析均行异质性检验，并定义双侧P＜0.05为存在异质性。如果是同质的用固定效应模型(fixed effect model)分析;如果存在异质性，则用DerSimonian and Laird法随机效应模型(random effectmodel)分析，并对可能导致异质性的因素进行亚组分析或敏感性分析。用漏斗图来分析发表性偏倚。见图3。

图3 单药化疗与联合化疗二线治疗进展期NSCLC的漏斗图

3 讨论

许多NSCLC患者一线治疗失败后身体状态还较好，可以继续接受二线治疗，而合理的二线治疗方案对患者生活质量的改善和生存率的提高有重要意义。目前，有多种化疗药物供非小细胞肺癌的二线治疗选择如多西紫杉醇、依立替康、拓扑替康、培美曲塞、吉非替尼、紫杉醇、吉西他滨和长春瑞滨等。

一线治疗中联合用药方案治疗效果优于单药治疗方案［9］。据此推断，在二线治疗中联合用药方案治疗效果是否也优于单药治疗方案。目前有一些研究对NSCLC二线治疗中联合用药方案与单药治疗方案的治疗效果进行比较分析，但这些研究多为小样本研究，不能有效区分两种治疗方案临床治疗效果的一些潜在的差别。Meta分析可以对相同研究目的的多个独立研究结果进行一个系统的定量的统计学综合分析，它强调对效应量合并，得到一个定量的合并结果。

本研究对6项随机对照研究进行Meta分析，总共679例患者，排除19例不合要求者，660例患者纳入研究，联合治疗329例，单独用药组331例，全部患者都有病理诊断，随机分组都有分层配对，在年龄、性别、身体状况和肿瘤分期等方面都有严格配对。本研究显示联合用药组的缓解率高于单独用药组，二者之间差异有统计学意义(P＜0.05)，但这种局部控制的改善并没有提高患者的远期生存，两种治疗方案中1年生存率差异无统计学意义(P＞0.05)。关于不良反应方面，联合用药组消化系统症状3～4级恶心呕吐高于单药治疗组，而因骨髓抑制导致3～4级白细胞下降、3～4级血小板下降、3～4级贫血以及3～4级乏力等症状差异无统计学意义(P＞0.05)。

由于纳入研究的文献质量高低不齐，可能存在测量偏倚、选择偏倚，实施偏倚;另外各个随机对照试验用药方案、用药剂量、用药时间也不同，这些都导致了研究的局限性。在两种治疗方案孰优孰劣不能确定的情况下，临床治疗中要根据患者的具体情况，权衡各方案的利弊，选出不良反应小、患者能耐受的治疗方案，使患者获得最大收益。

在本研究没有涉及到疗效费用问题，但可以推测，随着联合用药以及伴随的不良反应增加，必然导致相关治疗费用增加。因此，在疗效相同的条件下，治疗的不同反应以及相关费用会成为临床医生和患者考虑的重点问题。

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