尾加压素Ⅱ水平与肝硬化食管静脉曲张的关系研究

刘殿刚，李 非，赵 欣，王 宇

许多血管活性物质如肾素血管紧张素系统、内皮素、去甲肾上腺素在肝硬化门静脉高压的形成和维持中都发挥着重要作用［1-2］。尾加压素Ⅱ (urotensinⅡ，UⅡ)是新近发现的一种血管活性物质，其缩血管效应比内皮素强10余倍，是迄今发现的体内最强的缩血管活性肽［3］。研究表明，UⅡ可能对肝硬化门脉高压症 (portal hypertension，PTH)时高动力循环的发生发展有促进作用［4］。本研究旨在了解UⅡ与肝硬化时食管胃底静脉曲张程度及门脉血流的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2008年7月—2009年12月在首都医科大学宣武医院及北京友谊医院门诊、住院的肝硬化患者62例为肝硬化组，其中男41例，女21例;年龄33～65岁，平均(46±9)岁。患者均为乙肝肝硬化门静脉高压症伴食道静脉曲张，经病史、体征、肝炎病毒标志物、影像诊断、胃镜、病理等确诊，符合2000年《病毒性肝炎防治方案》中的诊断标准［5］。选取同期健康体检人员23例为对照组，其中男15例，女8例;年龄33～62岁，平均 (44±8)岁。均无肝病史，肝功能正常，肝炎标志物为阴性，影像学诊断正常。所有研究对象均排除糖尿病、心血管功能不全、肾功能及肺功能不全等疾病，采血前1周内未服用血管活性药物或使用生长抑素类药物。

1.2 食道静脉曲张程度的判定标准 根据肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识［6］，内镜检查将其镜下表现分为轻、中、重度。轻度 (G1):食道静脉曲张呈直线形或略有迂曲，无红色征。中度 (G2):食道静脉曲张呈直线形或略有迂曲，有红色征;或食道静脉曲张呈蛇形迂曲隆起但无红色征。重度 (G3):食道静脉曲张呈蛇形迂曲隆起且有红色征或食道静脉曲张呈串珠状、结节状或瘤状 (不论是否有红色征)。

1.3 血浆UⅡ水平的测定方法 取静脉血2 ml置于10%乙二胺四乙酸二钠 (EDTA-Na2)40 μl和抑肽酶40 μl的离心管内，混匀，4℃下，3 000 r/min，离心半径10 cm，离心15 min，取上清液于-80℃冰箱保存，待检。使用美国凤凰公司的酶联免疫试剂盒 (Phoenix Pharmaceuticals.Ins)，按照说明书进行操作。具体步骤:二抗包被的96孔聚丙乙烯酶标板，每孔加入50 μl样本稀释液，再分别加入标准品和待测血清50 μl，标准品UⅡ浓度分别为100、10、1、0.1和0.01 ng/ml，再加入25 μl兔抗人UⅡ，25 μl生物素标记UⅡ，采用竞争法测量样本中UⅡ的浓度。

1.4 门静脉充血指数 (congestive index，CI)的测定方法采用Philips IU-22型彩色多普勒超声显像仪，低频凸阵探头频率3.0 MHz。患者空腹12 h，静息状态下取仰卧位及左、右侧卧位。取样容积2 mm，取样线与血流夹角≤60°，检查时暂时屏气，同一患者每次测定门静脉系统时取样位置固定、取样线和血流夹角保持一致，显示至少3～5个心动周期较稳定的多普勒频谱，至少测量2次，测量数值取平均值。通过下列公式计算得出:CI=门静脉横截面积/平均流速。

1.5 统计学方法 采用SPSS 18.0统计软件进行统计学处理，计量资料以 (±SD)表示，采用t检验、方差分析及直线相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝硬化组门静脉CI及血浆UⅡ水平均明显高于对照组，差异有统计学意义 (P＜0.05，见表1)。

2.2 随食管静脉曲张程度的加重，CI和血浆UⅡ水平逐渐增高，各组间差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表2)。

2.3 UⅡ水平与门静脉CI呈正相关 (r=0.843，P＜0.01，见图1)。

表1 对照组与肝硬化组UⅡ水平和CI的比较 (±SD)Table 1 The comparison of lever of UⅡand congestive index between normal group and cirrhotic portal hypertension group

表1 对照组与肝硬化组UⅡ水平和CI的比较 (±SD)Table 1 The comparison of lever of UⅡand congestive index between normal group and cirrhotic portal hypertension group

注:UⅡ=尾加压素Ⅱ，CI=充血指数

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表2 不同程度肝硬化门脉高压食管静脉曲张组UⅡ水平和CI的比较(±SD)Table 2 The comparison of lever of UⅡand congestive index in varying degrees of esophageal varices in cirrhotic portal hypertension group

表2 不同程度肝硬化门脉高压食管静脉曲张组UⅡ水平和CI的比较(±SD)Table 2 The comparison of lever of UⅡand congestive index in varying degrees of esophageal varices in cirrhotic portal hypertension group

注:组间两两比较，*P＜0.05

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图1 血浆UⅡ水平与门静脉CI的关系Figure 1 Correlation between UrotensinⅡplasma levels and portal vein congestion index

3 讨论

门静脉高压症是一血流动力学综合征，可引起胃食管静脉曲张破裂出血、腹水、肝性脑病等多种并发症。其病因多样，以肝硬化引起的门静脉高压最常见［7］。其中门脉系统血流动力学改变是引起食道静脉曲张破裂出血等严重后果的基础。门静脉CI是反映肝硬化门脉高压程度的较敏感指标，它等于门脉横截面积与其流速的比值，比单纯用门脉直径或流速更能敏感、客观反映门脉压力的改变［8］。随肝硬化的进展，肝纤维结缔组织增生，假小叶形成，在门静脉血流回流阻力增加的情况下，血流速度及血流量减少，门静脉CI反而增加。本研究发现，门脉高压时CI明显升高，且随着食管静脉曲张程度加重而升高。CI可间接反映门脉压力。

许多血管活性物质如肾素血管紧张素系统、内皮素和去甲肾上腺素在肝硬化门静脉高压的形成和维持中都发挥着重要作用［1-2］。这些血管活性物质通过调节系统血管和肾血管张力，作用于肝星状细胞，引起收缩和胶原的合成增加，肝内血管阻力增加导致门脉压力升高。UⅡ是一种生长抑素样环肽，是目前发现的最强的缩血管物质，其生物学作用多，与多种疾病密切相关。国内外已有一些研究观察肝硬化或 (和)门脉高压患者尾加压素水平的变化，但结果不尽相同，其原因是由于肝硬化门脉高压患者常同时合并肝肾综合征、糖尿病和心脏疾病，而研究发现在这些疾病中UⅡ水平明显升高，受此因素影响结果也不尽相同［9］。本研究观察乙肝后肝硬化门脉高压这一单病因因素，且排除上述疾病因素，发现肝硬化食管静脉曲张者的血浆UⅡ水平明显升高，同时发现UⅡ与CI呈正相关，提示UⅡ在门脉高压症患者肝内阻力的调节中起重要作用，与国外相关报道一致［10］。肝硬化患者血浆UⅡ水平与肝硬化门脉CI呈正相关，提示UⅡ水平对肝硬化门脉高压症的形成及维持有一定作用。

UⅡ参与肝硬化门脉高压的病理生理过程的机制是复杂的，而且是多因素的，近期研究表明外源性UⅡ可诱导大鼠肝纤维化和门脉高压形成［11］，推测一方面UⅡ通过诱导转化生长因子β1(transforming growth factor，TGFβ1)增加星状细胞活化、增殖引起胶原的合成增加，同时UⅡ可通过引起肝窦内皮细胞及星状细胞收缩增加肝窦阻力。另一方面UⅡ还可通过其受体引起肠系膜血管舒张增加门静脉血流、改变外周血管阻力和心脏收缩力维持门脉高压时高动力循环状态［12-13］。有研究发现肝硬化门脉高压时肝窦周UⅡ受体表达升高［14］，UⅡ还可作用于肝窦周围细胞，引起肝血窦直径缩小，增加肝内血流阻力，导致肝血窦血流减少甚至完全停止，从而发生缺血、缺氧性损伤，肝脏循环障碍，门脉高压形成及门静脉侧支循环开放，导致食管、胃底静脉曲张。近期研究表明，门静脉高压的形成与血管生成有关［15］。另外 UⅡ是一种血管生成因子［16］，可能与胃底食管静脉曲张形成有关。

综上所述，UⅡ在肝硬化门脉血流动力学紊乱的形成中起重要作用，血清UⅡ检测可反映肝硬化门脉高压食管静脉曲张程度。目前已有进入二期临床试验的UⅡ受体拮抗剂［17］，UⅡ受体拮抗剂可能成为肝硬化门脉高压的新途径。

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