不同激素治疗方案对卵巢早衰患者骨代谢的影响研究

林 琳，金海红，王智文，岳天孚

卵巢早衰 (premature ovarian failure，POF)指女性在40岁前绝经，伴有高促性腺激素及低性腺激素血症。POF在女性人群中的发病率约为1%［1］，近年其发病率有逐渐升高的趋势，在原发性闭经患者中发生率为10%～28%，继发性闭经患者中的发病率为4% ～18%［2］。POF低雌激素水平可导致围绝经相关症状的出现及生育力的明显减退，对女性的身心健康有严重影响。雌激素对女性骨量的维持有重要作用，POF患者因雌激素缺乏发生骨质疏松症的可能性将明显升高。本研究对特发性POF患者的骨代谢变化及应用不同激素替代治疗对骨量的影响及其作用机制进行了深入探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2008年7月—2009年12月在秦皇岛市第一医院生殖内分泌门诊就诊的特发性POF患者68例 (POF组)。特发性POF的诊断标准［3］:年龄在40岁以下超过3个月经周期无月经来潮，至少两次不同日血清促卵泡素 (FSH)＞40 IU/L，雌二醇 (E2)＜25 pg/ml。特发性POF为无自身免疫性疾病及其他代谢性疾病，排除卵巢手术、放疗、化疗等明显卵巢损害性因素，染色体核型正常的POF患者。患者的平均年龄为 (33.5±5.7)岁，体质指数为 (21.5±1.25)kg/m2，雌激素缺乏时间平均为 (26.1±13.5)个月，将68例患者随机分为两组，各34例。选择在我院体检中心健康体检的同年龄段健康女性80例 (对照组)，平均年龄为 (33.7±5.9)岁，体质指数为 (21.7±1.23)kg/m2。POF组与对照组女性的年龄、体质指数比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05)，具有均衡性。

由专人进行病史询问、身体检查和相应的实验室检查。本临床观察经医院伦理委员会批准，观察对象均自愿参加，并签署知情同意书;观察期间膳食结构与生活方式不变。研究设计为随机、平行对照的临床试验，时间为1年。

1.2 用药方案 POF患者分为A组和B组。A组口服戊酸雌二醇/复合雌二醇环丙孕酮 (克龄蒙，21片/盒，其中11片含戊酸雌二醇2 mg/片，10片含戊酸雌二醇2 mg+醋酸环丙孕酮1 mg，德国拜耳先灵公司，产品批号:256B2);B组口服结合型雌激素0.625 mg(倍美力，苏州立达惠氏—百宫制药有限公司，产品批号:0907032)加醋酸甲羟孕酮6 mg周期序贯治疗。服药1年。

1.3 指标测定方法

1.3.1 骨密度 (BMD)测定方法 POF组于治疗前后测定BMD，对照组于体检时测定BMD。BMD测定仪器为美国Lunar公司生产的DPX.L型双能X线骨密度仪 (DEXA)，仪器精度1%，重复测量误差＜1%，仪器由专人操作。测量对象取仰卧屈膝固定位，测量腰椎 (L2-4)的BMD;取右下肢轻度内旋位，支架和砂袋固定踝关节外侧，测量股骨近端股骨颈(Neck)的BMD。

1.3.2 骨代谢指标 POF患者治疗前后及对照组体检时留取血清，采用酶联免疫吸附试验方法检测血清25-羟维生素D3(25-OH-VD3)水平，试剂盒为北京荣志达有限公司产品;并应用化学发光法测定血清骨钙素 (BGP)水平，试剂盒为上海罗氏诊断有限公司产品。

1.4 检查和随访 POF患者定期进行乳腺和妇科检查，盆腔及乳腺超声检查，宫颈液基细胞学检查;测定治疗前后体质指数、血压，实验室检查包括血、尿常规和血生化检查等，并应用化学发光法测定性激素水平。服药3、6、9、12个月由专人进行随访，包括阴道出血、乳胀等药物不良反应情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析。计量资料以 (±s)表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 POF组与对照组的BMD及骨代谢指标比较 POF组腰椎及股骨颈的BMD值明显低于对照组，差异有统计学意义 (P＜0.05);25-OH-VD3水平显著低于对照组，BGP水平显著高于对照组，差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表1)。

表1 两组BMD及骨代谢指标比较 (±s)Table 1 Comparison of BMD and index of bone metabolism between two groups

表1 两组BMD及骨代谢指标比较 (±s)Table 1 Comparison of BMD and index of bone metabolism between two groups

注:BMD=骨密度，25-OH-VD3=25-羟维生素D3，BGP=骨钙素，POF=卵巢早衰

?

2.2 POF患者治疗前后BMD及骨代谢指标的比较 A、B两组治疗后腰椎及股骨颈BMD与治疗前比较显著升高，差异有统计学意义 (P＜0.05);两组治疗后BMD比较，差异无统计学意义 (t值分别为0.72、0.27，P＞0.05)。治疗后25-OH-VD3水平显著高于治疗前，BGP水平显著低于治疗前，差异有统计学意义 (P＜0.05);两组治疗后骨代谢指标比较，差异无统计学意义 (t值分别为0.22、0.55，P＞0.05，见表2)。

表2 两组POF患者治疗前后BMD及骨代谢指标比较 (±s)Table 2 Comparison of BMD and index of bone metabolism before and after treatment of two POF groups

表2 两组POF患者治疗前后BMD及骨代谢指标比较 (±s)Table 2 Comparison of BMD and index of bone metabolism before and after treatment of two POF groups

?

2.3 POF患者治疗前后临床指标的比较 A、B两组治疗前后体质指数及血糖水平无明显变化，差异无统计学意义 (P＞0.05)。A、B两组E2水平均显著升高，与治疗前比较差异有统计学意义 (P＜0.05);且治疗后A组显著高于B组，差异有统计学意义 (t=4.74，P＜0.05)。A组三酰甘油 (TG)水平降低，B组升高，但与治疗前比较差异均无统计学意义 (P＞0.05)。A组治疗后总胆固醇 (TC)水平显著降低，与治疗前比较差异有统计学意义 (P＜0.05);且显著低于B组治疗后，差异有统计学意义 (t=3.80，P＜0.05)。B组治疗后TC水平轻度升高，但与治疗前相比差异无统计学意义 (P＞0.05，见表3)。

表3 两组POF患者治疗前后的临床指标比较 (±s)Table 3 Comparison of clinical index before and after treatment of two POF groups

表3 两组POF患者治疗前后的临床指标比较 (±s)Table 3 Comparison of clinical index before and after treatment of two POF groups

?

2.4 退出情况及不良反应的发生情况 A组失去联系1例，自行转用中药治疗1例;B组不愿随诊2例，自行转用中药治疗1例。不规则阴道出血发生率:A组为9.37%(3/32)，B组为12.9%(4/31)，差异无统计学意义 (χ2=0.690，P＞0.05);乳胀发生率:A组为 15.62% (5/32)，B组为16.13% (5/31)，差异无统计学意义 (χ2=0.963，P＞0.05)。个别患者有轻度头痛及恶心等不适，因症状轻微，不需特殊处理。

3 讨论

POF是一种以缺乏初潮或40岁以前卵泡提前耗竭为特征的卵巢缺陷性疾病，部分患者由于体内雌激素缺乏可有严重的代谢性及心血管疾病的发生。本研究对POF患者的骨代谢变化及激素替代治疗后对其骨代谢的影响进行了深入的研究。研究结果表明，特发性POF患者的腰椎及股骨颈BMD明显低于正常对照组，且其骨转换指标BGP水平明显高于对照组，而25-OH-VD3水平低于对照组，说明未经治疗的POF患者远期发生骨质疏松的可能性将明显升高［4］。有研究报道POF患者与同龄健康女性相比BMD降低，相关分析表明与雌激素缺乏有显著相关性，且其BMD与雌激素缺乏时间呈显著负相关［5］。雌激素对于女性骨量的维持有重要作用，1987年Eriken等首次证实人成骨细胞上存在着雌激素受体，雌激素可直接调节骨代谢，其后有研究证实破骨细胞也是雌激素的靶细胞，雌激素与破骨细胞上的雌激素受体结合可抑制骨的吸收过程，而其抗骨质疏松的作用主要是通过抑制骨吸收来实现的［6-7］。因此雌激素对女性骨量的维持及其重要，POF患者因其卵巢功能过早衰退，如不能早期诊断及治疗，体内雌激素的长期缺乏会导致骨代谢失衡而发生骨质疏松［8］，故早期有效的性激素替代治疗显得尤为重要，而且应该注意对其进行骨骼健康的评估［9］。

POF患者发病后就诊时年龄多小于40岁，故本研究采用性激素周期序贯疗法，在补充雌激素的同时维持其规律的月经周期。本研究中A组服用的药物克龄蒙含有植物来源的天然雌激素制剂;B组为结合雌激素+醋酸甲羟孕酮，结合雌激素为孕马尿中提取的多种雌激素混合而成。两组患者治疗后BMD均明显升高，骨代谢指标25-OH-VD3水平明显升高，BGP水平降低，说明外源性雌激素的摄入可通过促进肠吸收钙，降低肾排泄钙量，增加体内钙质含量，并促进维生素D向其活性形式25-OH-VD3转化。25-OH-VD3可经肾脏羟化酶催化转变成活性强的25-二羟维生素D3(25-OH2-VD3)，成骨细胞是25-OH2-VD3作用的重要靶器官，25-OH2-VD3通过成骨细胞上的维生素D受体促进成骨细胞的分化，生理量的25-OH2-VD3可刺激成骨细胞活性，促进骨形成［10］，外源性雌激素可提高25-OH-VD3水平从而从另一方面调节POF患者的骨代谢。BGP由成骨细胞合成和分泌，其大部分沉积在骨基质中，约20%进入血液循环，成骨细胞活性以及成骨细胞合成和分泌BGP的能力直接影响血清BGP水平。血清BGP只来源于骨骼，当骨形成或骨吸收能力增强时，血清BGP普遍增加，所以BGP较另一骨代谢指标骨碱性磷酸酶具有更高的特异性和灵敏性。钙、磷代谢及维生素D对BGP的合成与分泌均有影响，研究表明雌激素下降使维生素D活化不足，肠钙吸收减少，血钙降低，引起钙缺乏导致继发性甲状旁腺机能亢进，进而可引起BGP含量增加［11］。POF患者进行激素替代治疗后外源性雌激素可通过升高血钙水平，促进维生素D活化，减少甲状旁腺素的分泌，从而降低了BGP水平。本研究中POF患者治疗后两组患者的E2水平均明显升高，且A组E2水平高于B组治疗后，与克龄蒙中含有的戊酸雌二醇在人体内更易于转化利用及检测有关。

不同激素替代治疗方案应用后对代谢的影响不尽相同，克龄蒙组胆固醇水平明显降低，血糖水平轻度降低;结合雌激素组三酰甘油、胆固醇水平均轻度升高，血糖水平轻度升高，说明克龄蒙对POF患者脂代谢及糖代谢有较有利的影响。两组患者体质量及血压均无明显变化，乳胀、头痛、阴道出血等不良反应的发生率相似。故本研究认为两种治疗方案均可选用。克龄蒙因其含有的植物性雌激素，更接近人体雌激素，且其对代谢的有利影响可作为首选的治疗方案。故对于POF患者为尽可能地降低雌激素缺乏对骨量的影响，预防骨质疏松需要早期而有效的治疗策略，早期规范的激素替代治疗是首选的治疗方法，同时补充钙剂及健康的生活方式对于POF患者减少骨丢失、预防骨质疏松的发生也很重要。

1 Goswami D，Conway GS.Premature ovarian failure ［J］.Horm Res，2007，68(4):196-202.

2 Anasti JN.Premature ovarian failure:an update ［J］.Fertil Steril，1998，70:1-15.

3 Goswami D，Conway GS.Premature ovarian failure［J］.Hum Reprod Update，2005，11(4):391-410.

4 Amarante F，Vilodre LC，Maturana MA，et al.Women with primary ovarian insufficiency have lower bone mineral density ［J］.Braz J Med Biol Res，2011，44(1):78-83.

5 Leite-Silva P，Bedone A，Pinto-Neto AM，et al.Factors associated with bone density in young women with karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure ［J］.Arch Gynecol Obstet，2009，280:177-181.

6 Mone Z，Baljit SM，Li S，et al.Understanding osteoelast formation and function:Implications for future therapies for osteoporosis［J］.Curr Opin Orthop，2003，14(5):341-350.

7 Eghbali Fatourechi G，Khosla S，Sanyal A，et al.Role of RANK ligand in mediating increased bone resorption in early postmenopausal women ［J］.Clin Invest，2003，11(8):1221-1230.

8 Popat VB，Calis KA，Vanderhoof VH，et al.Bone mineral density in estrogen-deficient young women ［J］.Clin Endocrinol Metab，2009，94(7):2277-2283.

9 Asli IN，Fallahian M，Seddigh HR，et al.Evaluation of bone mineral density in premature ovarian failure［J］.Hell J Nucl Med，2010，13(3):261-263.

10 Sooy K，Sabbagh Y，Demmay MB，et al.Osteoblaats lacking the vitamin D receptor display enhanced osteogenic potential in vitro ［J］.Cell Biochem，2005，94(1):81-87.

11 明庆华，徐汝昌，周起敬，等.血清性激素、甲状旁腺激素和骨钙素的增龄变化及其临床意义［J］.昆明医学院学报，2005，26(1):56-58.