糖耐量减低者血浆同型半胱氨酸、内皮素的变化及二甲双胍的干预作用研究

吴标良，王民登，韦 华，何明杰

糖耐量减低 (IGT)是糖尿病 (DM)发生前的一个临床阶段。同型半胱氨酸 (Hcy)、内皮素 (ET)是血管内皮损害因子，与动脉病变密切相关［1］。有研究证实，IGT者动脉硬化病变的发生率明显高于正常糖耐量 (NGT)者［2］，其具体发病机制尚未完全阐明。本研究通过观察IGT与其他糖耐量水平者Hcy、ET的差别以及IGT患者二甲双胍干预治疗后Hcy、ET的变化情况，探讨IGT对Hcy、ET的影响及二甲双胍干预治疗对IGT患者的血管保护作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 共有166例受试者，均来源于我院2009年1月—2010年6月门诊或住院患者，年龄 (50.75±8.64)岁，其中男102例，女64例。纳入标准:(1)初诊患者，既往无糖尿病及其他内分泌疾病;(2)无肿瘤、肝脏疾病、腹泻、感染、自身免疫性疾病、心脑血管疾病等病史;(3)肝、肾功能正常。清晨空腹状态下口服75 g葡萄糖耐量试验 (OGTT)，根据世界卫生组织 (WHO)1999年糖尿病诊断标准分类［3］，将研究对象分为3组:(1)NGT组51例:空腹血糖(FBG)3.9～6.0 mmol/L，OGTT 120 min血糖 (2 hPBG)＜7.8 mmol/L;(2)IGT组70例:FBG＜7.0 mmol/L，OGTT 2 hPBG 7.8～11.1 mmol/L;(3)2型糖尿病 (T2DM)组45例:FBG≥7.0 mmol/L和 (或)OGTT 2 hPBG≥11.1 mmol/L。

对IGT组患者行随机、双盲、安慰剂对照干预治疗试验，干预组 (二甲双胍组)和对照组 (安慰剂组)各35例。干预组用药为盐酸二甲双胍片 (上海信宜制药，生产批号:20100213 C)，0.5 g，3次/d，口服;对照组给予安慰剂。共观察半年，试验期间每2～4周门诊随访1次，试验开始和终止时行OGTT试验。对各组血压血脂升高患者予常规降压调脂治疗。

1.2 指标测定方法 Hcy采用酶联免疫吸附 (ELISA)法测定，ET采用放射免疫法测定，均使用配套试剂盒，按说明书进行;余生化指标均由我院检验科使用美国贝克曼COULTER LX20全自动生化分析系统测定。

1.3 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析。计量资料以 (±s)表示，多组间比较采用方差分析，治疗前后差异比较采用配对t检验 (差值不符合正态分布时使用配对秩和检验)，指标相关性采用Pearson相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同糖耐量人群的一般情况及生化指标比较 T2DM组年龄较NGT、IGT组偏大，差异有统计学意义 (P＜0.05)。NGT、IGT、T2DM 3组人群中，反映血糖水平的指标 ［包括FBG、2 hPBG、糖化血红蛋白 (HbA1c)］、总胆固醇 (TC)及三酰甘油 (TG)间差异有统计学意义 (P＜0.05);性别构成、体质指数 (BMI)、收缩压 (SBP)、舒张压 (DBP)、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)间差异无统计学意义 (P＞0.05)，具有较好的可比性。NGT、IGT、T2DM 3组患者中，血Hcy及ET水平逐渐升高，差异有统计学意义 (P＜0.05，见表1)。

表1 不同糖耐量人群的临床情况和生化指标比较Table 1 Comparison of clinical condition and laboratory data in different glucose tolerance groups

2.2 Hcy及ET水平与其他因素的相关性分析 相关性分析显示，Hcy水平与年龄、TG、OGTT 2 hPBG、HbA1c呈正相关 (r值分别为0.157、0.159、0.287、0.219，P＜0.05);ET水平与FBG、OGTT 2 hPBG、HbA1c、TC、TG呈正相关 (r值分别为0.164、0.623、0.339、0.243、0.342，P ＜0.05)。

2.3 IGT组干预试验结果 二甲双胍组有4例因副作用退出，1例失访，共30例完成研究，其中男19例，女11例，年龄(52.00±8.99)岁;安慰剂组2例失访，共33例完成研究，其中男20例，女13例，年龄 (50.39±9.72)岁。应用二甲双胍治疗后的IGT患者，其BMI、FBG、2 hPBG、HbA1c、LDL-C较安慰剂组降低更显著，差异有统计学意义 (P＜0.05)，提示二甲双胍治疗后IGT患者的糖脂代谢异常改善明显。与治疗前相比，二甲双胍组血清Hcy、ET水平治疗后显著降低，差异有统计学意义 (t值分别为7.123、9.142，P＜0.01);安慰剂组前后无明显变化，差异无统计学意义 (t值分别为2.540、2.064，P＞0.05);两组间比较差异有统计学意义 (P＜0.05，见表2)。

3 讨论

IGT是一种糖尿病前期状态，IGT使冠状动脉、颈动脉以及外周动脉的粥样硬化表现更明显，从而使心血管事件的发生率及心血管疾病死亡率显著增加［2］。Hcy是一种含巯基的氨基酸，是蛋氨酸代谢的中间产物，蛋氨酸在细胞内脱甲基化生成，从肾脏排出，Hcy代谢过程需维生素B12、叶酸等参与。当Hcy代谢和排泄受阻就在细胞内积聚，进入血液循环形成高Hcy血症。高Hcy可加速动脉血管平滑肌细胞的增殖，并可能在一定剂量范围内造成动脉血管平滑肌细胞的超氧化损害增加，使机体粥样硬化进程加速［4］，研究表明其与冠心病的发生明显相关［5］。国内外已有研究表明糖尿病血管并发症与血管功能受损密切相关［6］，ET为内皮分泌的一种血管活性物质，是现阶段所知人体内活性最强的长效缩血管多肽，在人体内分布广泛，具有强大的平滑肌收缩和促进平滑肌分裂增殖作用，是启动和促进动脉硬化形成的重要步骤。ET主要由血管内皮细胞合成，通过激活血管平滑肌纤维中Na+/H+和Na+/Ca2+交换，增加细胞内Ca2+的浓度，产生持续的缩血管效应［7］。长期升高可引起心、脑、肾等器官的大、中血管及微血管持久性收缩痉挛，血管管腔狭窄和血管内皮损伤，加重缺血、缺氧，使ET进一步升高，这种恶性循环是导致糖尿病血管病变发生、发展的重要因素，所以说ET水平升高是血管内皮损伤的标志。本研究结果显示，Hcy水平与年龄、TG、OGTT 2 hPBG、HbA1c呈正相关，ET水平与FBG、OGTT 2 hPBG、HbA1c、TC、TG呈正相关，IGT患者Hcy及ET水平明显高于NGT者，Hcy、ET水平与糖耐量状态密切相关，说明在IGT阶段有效控制血清Hcy、ET水平可能延缓糖尿病病情发展，减少血管并发症的发生。

表2 二甲双胍组及安慰剂组治疗前后临床情况和生化指标比较Table 2 Comparison of clinical condition and laboratory data in metformin and placebo groups

二甲双胍能提高胰岛素受体酪氨酸激酶的活性，增加胰岛素受体的数量及胰岛素与靶组织的亲和力，促进葡萄糖转运蛋白的转位和抑制糖异生，减少肝脏葡萄糖的产生，具有胰岛素增敏作用［8］。英国前瞻性糖尿病研究及后续随访研究显示，二甲双胍可降低30%的T2DM大血管病变危险性。二甲双胍对IGT的早期干预可以降低血糖和体质量，使31%的患者免于进展为T2DM［9］。本研究结果发现，给予二甲双胍进行干预治疗后，伴随糖、脂代谢紊乱的改善，Hcy、ET水平均明显降低，表明二甲双胍干预治疗可以显著改善机体的内皮功能。内皮损伤在动脉粥样硬化进程中的重要作用已得到公认，而动脉粥样硬化是糖尿病血管并发症的病理基础。因此，应用二甲双胍治疗可大大有益于减少IGT患者心血管疾病风险，此外二甲双胍尚具有不引起低血糖的特性，更符合生理性的血糖控制［10］。因此，对于IGT患者，早期行二甲双胍干预治疗将使患者得到较大的益处。

1 谷伟军，陆菊明，杨国庆，等.不同糖耐量患者血浆同型半胱氨酸与血清C反应蛋白的改变［J］.军医进修学院学报，2009，30(3):264-266.

2 Rijkelijkhuizen JM，Nijpels G，Heine RJ，et al.High risk of cardiovascular mortality in individuals with impaired fasting glucose is explained by conversion to diabetes［J］.Diabetes Care，2007，30(2):332-336.

3 叶任高，陆再英.内科学 ［M］.6版.北京:人民卫生出版社，2004:797-800.

4 王立忠，尚小明，李燕，等.同型半胱氨酸对颈动脉平滑肌细胞增殖和氧化及基质金属蛋白酶-9表达的影响［J］.中国全科医学，2010，13(10):3298-3310.

5 陈琦玲，刘梅颜，王鸿懿.血管活性物质与超敏C反应蛋白及颈动脉病变对冠心病发病的影响因素分析［J］.中国全科医学，2010，13(2):620-622.

6 韦昭华.糖尿病并发症的防治进展［J］.实用心脑肺血管病杂志，2008，16(8):61.

7 Penna C，Rastaldo A，Mancard i D，et al.Effect of endothe lins on the cardiovascular system ［J］.J Cardiovasc Med，2006，7(9):645-652.

8 王少真，徐延光，史亚男.马来酸罗格列酮联合小剂量二甲双胍和那格列奈改善胰岛素抵抗对糖尿病前期伴非酒精性单纯性脂肪肝的逆转作用［J］.中国全科医学，2009，12(5):720-731.

9 郭毅，暴丽敏.糖耐量受损者血浆C反应蛋白水平及二甲双胍干预作用［J］.中国误诊学杂志，2009，9(12):2842.

10 Mashavi M，Hanah R，Boaz M，et al.Effect of homocysteine-lowering therapy on arterial elasticity and metabolic parameters in metformin-treated diabetic patients ［J］.Atherosclerosis，2008，199(2):362-367.