国产阿德福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化的安全性与疗效观察*

郑新华,袁跃彬,李雨洋

( 1.平顶山市卫生学校，平顶山 467000； 2. 解放军152中心医院，平顶山 467000)

2010年新的慢性乙型肝炎防治指南强调，代偿期肝硬化患者必须抗病毒治疗。核苷类似物是代偿期肝硬化优先推荐药物，包括拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)、恩替卡韦(ETV)和阿德福韦酯(ADV)。为了应对日益突出的耐药问题，新的指南强调联合用药的重要性， LAM、LdT和ETV相互间有交叉耐药位点，而与阿德福韦酯均无交叉耐药位点，所以联合治疗方案离不开ADV。由于肝硬化患者可能需要终生治疗，沉重的经济负担是国内患者停药的主要原因[1]。国产阿德福韦酯每月治疗成本不足合资企业产阿德福韦酯的二分之一，然而国产阿德福韦酯的临床相关文献几乎是空白。本研究比较两种阿德福韦酯的安全性及疗效，并在国内首次观察了核苷类似物抗病毒治疗的组织学变化。

1 资料与方法

1.1病例选择 70例患者为2008年4月—2009年10月本院住院病人，诊断均符合2000年制定的病毒性肝炎肝硬化诊断标准[2]，且符合以下条件: ① PCR法检测HBV DNA≥104拷贝/ml；②肝功能处于代偿期，Child-Pugh分级为A级；③ 均未用过核苷类抗病毒药物；④ 排除其他导致肝硬化或肝炎活动的病因；⑤非妊娠或哺乳期妇女；⑥排除原发性肝癌；⑦凝血酶原时间正常(肝组织活检的需要)。本临床研究严格遵守伦理学准则，得到本院伦理委员会的批准，患者签署知情同意书后，随机分组。

1.2治疗方法 70例患者随机分为两组：国产ADV组(A组)35例，男27例，女8例，平均年龄(42.3±3.5)岁，口服济南市齐鲁制药有限公司生产的ADV(亿来芬)，10 mg/d；合资企业产ADV组(B组)35例，男26例，女9例，平均年龄(41.7±3.4)岁，口服天津葛兰素史克公司生产的ADV(贺维力)，10 mg/d。两组疗程均为72周。两组患者年龄、性别构成比，初始ALT水平，HBV DNA定量检测，HBeAg阳性与阴性例数等差异无统计学意义，具有可比性。各组患者基线情况比较见表1。

表1 两组患者基线情况构成

1.3观察指标 观察72周不良事件的发生率，生化指标:丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)及血清总胆红素(TBIL)，病毒学指标：HBV-DNA、HBeAg及抗-HBe，组织学指标：炎症活动度(G)分级和纤维化程度(S)分期。

1.4测定方法 生化指标测定采用日本Olympus生化分析仪和Randox试剂；DNA测定采用PCR法，仪器为Roche Lightcycler 480，试剂为上海复兴公司生产；HBeAg及抗-HBe测定采用ELISA方法，解放军军事医学科学院试剂盒；病理诊断采用常规石蜡切片方法，采用国内统一标准0、1、2、3、4分级和0、1、2、3、4分期法。

1.5统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件进行分析，两组间均数比较采用t检验，率的比较用χ2检验。

2 结果

2.1安全性比较 A组总的不良事件发生率为5.71%(2/35)，不良反应为头痛、头晕和腹部不适； B组总的不良事件发生率为2.86%(1/35)，不良反应为头痛。两组治疗期间不良事件的发生率均很低，差异无统计学意义(χ2=0.380，P>0.05)。所有患者的耐受性均良好，两组均无因不良事件而终止用药者。

2.2生化指标比较 治疗72周时，两组间ALT, AST及TBIL的比较见表2。

表2 治疗72周时两组间生化指标比较

2.3病毒学指标比较 治疗72周时，两组间HBV DNA阴转数、HBV DNA定量及HBeAg血清转换率比较见表3。

表3 两组治疗72周时病毒学指标比较

2.4组织学指标比较 治疗72周时，两组炎症活动度(G) 0～4级的人数分布显示，3级、4级人数偏少，甚至出现0的情况，按照医学统计原则，合并3级和4级为一个级别；同样，纤维化程度(S)各期人数分布提示0级、1级人数偏少，故合并0级和1级为一个级别，比较的结果见表4。

表4 两组治疗72周时组织学炎症

3 讨论

HBV持续复制和肝脏炎性反应坏死是肝炎肝硬化病情进展的主要决定因素，目前对诊断HBV DNA定量阳性的肝硬化患者采用抗病毒治疗已基本达成共识，并建议代偿期及失代偿期患者均应长期用药，无固定疗程，不可随意停药[1]。 由于本研究涉及组织学指标，肝硬化失代偿期患者往往有肝脏活检禁忌证，故本研究的样本人群选择为代偿期患者。

2009年10月23日，著名的《万名患者口服抗病毒治疗依从性调研》结果于北京发布，这项调研由中国肝炎防治基金会和中华医学会肝病学分会联合主办，中国工程院院士庄辉教授主持。调查表明经济因素对患者用药依从性影响较大，29%的患者因经济原因无法坚持抗病毒治疗[2]。2010年新的慢性乙型肝炎防治指南建议患者应结合自身经济承受能力，在医生指导下根据病情选择合适的药物，这样才不会让抗病毒治疗半途而废。

ADV是国内外指南推荐的一线抗病毒药物，由于其耐药位点与LAM、LdT、ETV不同，因此对LAM、LdT、ETV耐药者亦有效[3]。合资企业生产的ADV价格昂贵，限制了其临床应用，而国产ADV价格低廉，逐渐被广泛接受[4]。然而，有关国产ADV的研究较少且有一定的局限性。有的研究对照组均为空白对照(不用任何抗病毒药物)，没有和其他抗病毒药物比较[5]。唯有夏小玉[4]的研究中比较了国产ADV和合资企业产ADV的安全性和疗效，但研究的重点是成本效益的分析，缺乏肝功能和组织学指标的比较。肝脏组织学指标是抗病毒效果最有力的论证，国外有关组织学的文献报道较多[6，7]，结果表明ADV等核苷类似物均能明显改善肝脏组织学病变，国内尚无报道。

本研究结果表明：①两种ADV用于肝硬化代偿期患者安全性较好，两组治疗安全性无显著差异。②国产ADV与合资ADV比较，无论是肝功能指标，或是HBV DNA阴转率、HBeAg转换率以及组织学改善均无显著性差异, 其中合资企业生产的ADV治疗72周时HBV DNA转阴率为45.71%，HBeAg阴转率为27.27%，均和国外研究结果类似[6]。以上结果为选择国产ADV提供了依据。

1 孟繁敏. 慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗依从性现状及干预效果. 现代医药卫生，2010，26 (9):1379

2 谢青，桂红莲. 乙型肝炎病毒相关肝硬化的抗病毒治疗. 中华肝脏病杂志，2006，14:837

3 荣春芳,张云霞. 慢性乙型肝炎抗病毒药物研究进展.山东医药, 2009, 49(35):115

4 夏小玉. 国产与进口阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的药物经济学分析.药物经济学, 2010,17(3):106

5 欧晓娟, 王晓明, 贾继东. 阿德福韦酯(阿迪仙)治疗慢性乙型肝炎患者4年临床效果观察. 首都医科大学学报，2010,31(5):570

6 Marcellin P, Chang T T, Lim S G,etal. Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology, 2008,48(3):750

7 Hadziyannis S J, Tassopoulos N C, Heathcote E J,etal. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology, 2006,131(6):1743