中西医结合治疗类风湿关节炎的临床疗效及对IL-1和TNF-α的影响

范利锋 张永红 皇甫沁媛

类风湿关节炎(rheumatiod arthritis，RA)是一种以对称性、多关节、小关节病变为主的全身性自身免疫性疾病。传统的治疗药物多属于免疫抑制剂，不良反应较多，停药后病情容易反复。锝(99Tc)亚甲基二膦酸盐(99Tcm-MDP，商品名云克)是由中国核动力研究设计院成都同位素应用研究所研制的一种新的用于治疗RA的药物。研究表明，云克具有较好的抑制免疫和抗炎、抗风湿作用［1，2］。四妙勇安汤原载于《验方新编》，为解毒活血的代表方剂，最初是用于治疗中医脱疽之证。新近研究表明，四妙勇安汤具有抑制IL-1和TNF-α的作用［3］，从而推测其也有一定的免疫抑制和抗风湿作用［4，5］。本研究采用云克联合四妙勇安汤治疗RA，并与甲氨蝶呤单独治疗进行对比，观察其临床疗效以及对RA患者外周血清中IL-1和TNF-α水平的影响，以进一步阐明云克和四妙勇安汤治疗RA的可能作用机制。

1 临床资料

1.1 一般资料

80例患者均为2009年1月至2010年7月在太和医院中西医结合科住院病人，采用随机数字对照法分为两组。治疗组40例，年龄28～60岁，平均40岁;其中男性10例，女性30例;病程最长30年，最短2年，平均10年。对照组40例，年龄24～60岁，平均40岁;其中男性12例，女性28例;病程最长25年，最短1年，平均10年。两组患者在年龄、性别、病程等方面经统计学处理无显著差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 西医诊断标准

80例患者均符合美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)1987年修订的RA分类诊断标准［6］，且疾病处于活动期，疾病活动的指标需同时满足下面三项:(1)关节肿胀数≥3个;(2)关节压痛数≥5个;(3)符合下面3项中的任意2项:随访当日晨僵时间＞60分钟;红细胞沉降率(魏氏法)≥30 mm/h，C反应蛋白≥正常上限的1.5倍;关节病变的X线分期为Ⅱ期以上。

1.3 中医诊断标准

中医辨证符合中华人民共和国卫生部颁布的中医痹证“湿热型”标准［7］。

1.4 排除标准

(1)有使用免疫抑制剂相关禁忌证者;(2)关节畸形严重、残疾或丧失劳动力者;(3)年龄在18岁以下，或60岁以上者;(4)妊娠和拟妊娠妇女及哺乳期妇女;(5)对本药过敏者;(6)合并高血压、糖尿病、心血管、肝肾功能损害及胃肠道、造血系统等严重原发或继发疾病者;(7)合并有其他风湿免疫病者。

1.5 治疗方法

治疗组:在对照组的基础上给予云克(成都云克药业有限责任公司提供，国药准字H20000218;批号:A剂050310，B剂0503028)和中药内服治疗。具体方法如下:(1)云克治疗:在无菌条件下，将云克A剂(5 ml×3支)注入到B剂(5.5 mg×3支)冻干瓶中充分摇匀，使冻干物溶解，室温静置5分钟后静脉滴注，每日1次。(2)中药治疗:采用四妙勇安汤内服，处方如下:金银花30 g，玄参20 g，当归15 g，生甘草9 g。关节肿痛以上肢为主者，加羌活15 g、姜黄15 g;关节肿痛以下肢为主者，加独活15 g、牛膝15 g;以水煎成200 ml，分2次温服，每日1剂。

对照组:甲氨喋呤针剂(山西普德药业有限公司生产，20081023)15 mg加入0.9%氯化钠注射液100 ml中静脉滴注，每周1次，观察治疗12周。

1.6 观察指标

每组患者在治疗前及治疗12周后分别检测白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF-α)水平。

1.7 疗效评定标准

采用 ACR制定的 ACR50标准［8］。ACR50定义为患者压痛及肿胀关节数有50%的改善以及下列5项中至少有3项有50%的改善:(1)患者对关节疼痛的疼痛视觉模拟评分;(2)患者对疾病总体状况的VAS评分;(3)医师对疾病总体状况VAS评分;(4)急性期反应物(红细胞沉降率或C反应蛋白);(5)患者功能评估［9］(health assessment question-naire，HAQ)。各项指标的改善百分率(%)=(治疗前值-治疗后值)/治疗前值×100%

1.8 不良反应监测

不良反应指标包括胃肠道反应、皮疹、白细胞减少、贫血以及肝肾功能异常等。

1.9 统计学处理

所有数据运用SPSS 11.0软件包，计量资料比较采用t检验，率的比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组经12周治疗后总体疗效比较

治疗组40例中有36例病情改善达到ACR50标准，占本组总体的90.0%。对照组40例中有30例病情改善达到ACR50标准，占本组总体的75.0%。两组疗效比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组总体疗效优于对照组，见表1。

表1 类风湿性关节炎患者疗效比较

2.2 两组治疗前、后IL-1、TNF-α的变化(见表2)

表2 类风湿性关节炎患者治疗前、后 IL-1、TNF-α 的变化(±s)

表2 类风湿性关节炎患者治疗前、后 IL-1、TNF-α 的变化(±s)

注:与本组治疗前比较aP＜0.01;治疗后观察组与对照组比较，bP＜0.05

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2.3 不良反应观察

(1)治疗组在治疗期间有1例出现白细胞减少，2例出现一过性转氨酶升高，1例出现恶心，不良反应发生率为10.0%。(2)对照组在治疗期间有2例出现白细胞减少，2例出现一过性转氨酶升高，1例出现恶心，不良反应发生率为12.5%。两组比较，不良反应发生率无明显差异(P＞0.05)。

3 讨论

RA的发病机制至今尚未完全阐明。有研究认为RA是由抗原递呈细胞(APC)和CD4+T细胞相互作用的结果，APC递呈复杂主要组织相容性抗原复合物——Ⅱ类分子和抗原多肽，与T细胞表面受体(TCR)结合，激起一系列免疫炎症反应，并分泌多种细胞因子。这些细胞因子激活巨噬细胞等分泌前炎症细胞因子，如IL-1和TNF-α等，由此刺激RA滑膜成纤维样细胞(RASFs)分泌多种金属蛋白酶，从而导致组织破坏［10］。在RASFs增殖和侵蚀过程中形成的细胞因子网络中IL-1和TNF-α是两种重要的炎性因子，两者在RA进展中起决定性作用，对于RA滑膜炎症的形成与发展以及血管翳形成与骨质侵蚀极为关键。近年的研究也进一步证实了IL-1和TNF-α在触发滑膜细胞激活导致关节受损和诱导炎症过程中起着重要作用［11］。IL-1拮抗剂可有效减轻RA病情的进展，进一步证实了在RA发病机制的上游阶段阻断IL-1即可阻断炎症反应，从而达到治疗 RA 的目的［12，13］。

甲氨蝶呤是公认的治疗RA首选的缓解病情药物，根据2009年美国风湿病学会治疗RA的推荐意见，一旦诊断明确，应尽早应用甲氨蝶呤，或以此药为基础进行联合治疗［14］。云克由微量元素锝和亚甲基二膦酸盐组成，锝通过得失电子清除氧自由基，防止氧自由基对组织造成破坏，与亚甲基二膦酸盐螯合后有免疫抑制作用［15］。此外，亚甲基二膦酸盐能促进成骨细胞的分裂与增殖，对破骨细胞具有抑制作用，从而对被侵蚀的骨关节进行修复。

四妙勇安汤由玄参、金银花、当归、甘草组成，具有清热解毒、活血通络的功效，为治疗脱疽的古方。从现代药理学研究看，本方具有以下作用机制:(1)通过抑制炎性渗出，减轻局部肿胀，发挥抗炎止痛作用;(2)通过免疫调节，降低体液免疫，增强清除免疫复合物的能力，减少或终止了免疫炎症的持续发展;(3)抑制血管增生活性、增强纤维蛋白溶解、消除病理产物、阻止RA滑膜炎症的进展和骨质侵袭。

本研究将云克与四妙勇安汤联合应用治疗RA，共同发挥二者的抗炎、抗风湿及抑制免疫作用，从而最大程度地延缓RA的病情进展。结果表明，治疗组在晨僵时间、关节肿痛数、压痛数及急性期反应物等方面较对照组有明显改善，总有效率达90%，但药物不良反应并无明显增加，值得临床进一步推广应用。另外，治疗组血清中IL-1和TNF-α表达水平较对照组也有显著下降，这可能是二者治疗类风湿关节炎的作用靶点之一，值得今后进一步深入研究。

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