急性早幼粒细胞白血病血象分析及相关治疗

周建中

白细胞计数是急性早幼粒细胞白血病(APL) 诱导缓解、复发的最主要独立预后因子［1-13］。本文分析48例APL的血象改变，并与相关文献比较，以加深认识APL血象变化程度;同时，分析各APL危险组的早期死亡率、维甲酸综合征(RAS)发生率、复发率等，以及含维甲酸的治疗方案。

1 材料与方法

1.1 一般资料 2001年4月-2010年5月，我院住院初诊未治疗的APL患者共48例，男29例，女19例，年龄(33.5±16.4)岁;26例 M3a，22例 M3b;全部患者近1年未输血。

1.2 方法 全部患者经典型骨髓象、异常早幼粒细胞过氧化物酶染色4+、特异性酯酶染色3+～4+确诊为APL;经口服全反式维甲酸(ATRA)30～60 mg/d，治疗后2周内出现WBC反应性升高，持续口服1～2个月达完全缓解(CR)，进一步证实了诊断。记录患者血象，其参考值:WBC≤10×109/L及Plt＞40×109/L为低危组;WBC≤10×109/L及Plt≤40×109/L为中危组;WBC＞10×109/L 为高危组［1］。

1.3 统计学方法 用PEMS 3.1统计软件。正态分布资料用及均数的95%可信区间表示，偏态分布资料用中位数(四分位间距)表示;两样本资料比较应用成组t检验或Wilcoxon秩和检验;通过计算直线相关系数r或等级相关系数rs说明两变量相关性。

2 结果

APL患者血象特点见表1。APL患者 Hb 29～138 g/L，平均(72.5 ±26.7)g/L，95%CI［64.7，80.3］g/L，中位数 65.0 g/L;WBC 0.6～217.6 ×109/L，1.80［1.10，6.68］×109/L;Plt 6～104×109/L，27.5［15.75，42.75］×109/L。28 例三系减少。

低危组10例，中危组27例，高危组11例。男(31.1 ±15.1)岁，年龄均数 95%CI［25.3，36.9］岁，女(37.3 ±18.0)岁，年龄均数 95%CI［28.6，46.0］岁，成组 t检验示 t=1.2778，P=0.2077;M3a患者年龄(38.0 ± 17.4)岁，95%CI［30.9，45.0］岁，M3b患者年龄(28.3±13.9)岁，95%CI［22.2，34.5］岁，成组 t检验示 t=2.0965，P=0.0416。见表2～表4。

表1 48例APL患者初诊时血象特点

表2 48例APL患者变量间相关系数

表3 男女APL患者血象比较［M(P25，P75)］

表4 M3a与 M3b患者血象比较［M(P25，P75)］

3 讨论

3.1 APL患者血象改变程度及比较 APL患者中，40例(83.3%)Hb＜100 g/L，高于 63.6%(465/731);患者Hb中位数65.0 g/L明显低于中位数93 g/L;Hb 最小值29 g/L，低于30 g/L［2］，均说明本组患者贫血较重，可能与本地患者就诊较晚或文献部分患者已输血有关。2例Hb＞120 g/L，Hb 最大值 138 g/L，低于 169 g/L［2］，说明少数患者无贫血。25例(52.1%)APL患者WBC＜2× 109/L，与 47.4%(350/738)［3］接 近;32 例(66.7%)WBC ＜5×109/L，5例(10.4%)WBC 5～10×109/L，8例(16.7%)WBC 10～50×109/L，3例(6.3%)WBC ＞50×109/L，分别与60.7%(444/731)、14.4%、17.8%、7.1%［2］接近;1 例(2.1%)WBC ＞100 ×109/L，与 1.4%(13/902)［5］接近;患者 WBC中位数1.80×109/L与2.2×109/L［2］接近，但 Dutta 等［14］报道，35 例印度 APL患者WBC中位数高达33.88×109/L，提示印度APL患者可能具有不同生物学特性;患者WBC最小值0.6 ×109/L，高于 0.2 ×109/L［2］;WBC 最大值 217.6 × 109/L，低于 460 × 109/L［2］。31 例(64.6%)APL 患者 Plt＜40×109/L，与77%(563/731)差别不大［2］;患者 Plt中位数27.5 ×109/L 与22×109/L［2］接近;Plt最小值 6 ×109/L，高于 1 ×109/L［2］，说明严重血小板减少也可暂无脑出血;2例Plt＞100×109/L，Plt最大值104×109/L，低于207 ×109/L［2］，说明少数 Plt可正常。28 例(58.3%)患者三系减少，为APL血象特点。WBC与年龄或Plt均无相关性，与高白细胞APL年龄更小、Plt更低［5］不符。APL 患者中，低、中、高危组分别为 10例(20.8%)、27例(56.3%)、11例(22.9%)，与 19.1% (107/559)、56.2%、24.7%［10］接近，又提示APL危险分组与人种无明显关系。M3a患者年龄均数高于M3b患者，说明M3b可能更多见于青年、儿童。由表3可见，男性Hb中位数高于女性Hb，推测 APL常合并急性DIC、Plt减少或血小板功能减退，易引起部分女性患者月经过多所致。由表4可见，M3b患者WBC中位数稍高于M3a患者，与高白细胞APL更多见于 M3b［5］部分相符。

3.2 高白细胞APL患者的相关因素 高白细胞APL 与 CD34 及 CD2 阳性共表达、M3b［5］、bcr3［5］、FLT3-ITD突变、FLT3-TKD点突变等指标有关。这些指标阳性的高白细胞APL预后较差。

3.3 APL患者WBC升高程度相关治疗进展 用ATRA诱导和维持治疗时，WBC＜2×109/L较WBC＞2×109/L患者无病生存(DFS)及总生存(OS)延 长［4］。 每3个月口服ATRA 45 mg/(m2·d)，共15d，与口服6-巯基嘌呤90 mg/(m2·d)及口服甲氨喋呤15 mg/(m2·周)交替维持治疗2年，对WBC＞5×109/L患者尤其有利，即能够使10年累计复发率(CIR)从无维持治疗的 68.4% 降至 20.6%［6］。但 Asou 等［15］报道，APL患者经3个疗程巩固治疗且PML-RARα转阴后，加用6个疗程的不含ATRA强化维持治疗组或观察组的预计6年DFS分别为63.1%、79.8%(P=0.20)，预计 6年生存率分别为86.2%、98.8%(P=0.014)，推测较强的联合化疗损伤患者的免疫监视功能，不利于机体清除微小残留白血病细胞［15］。故APL患者经巩固治疗且PML-RARα转阴后，是否应进行巩固后系统治疗尚存在争论［11］。WBC＞5×109/L患者严重RAS发生率更高［3］;WBC＞10×109/L患者早期死亡、DIC及RAS发生率更高［7-9］;高白细胞(WBC ＞10×109/L)APL患者采用ATRA、三氧化二砷、化疗序贯方案进行缓解后治疗，其中位生存时间明显延长［7］;WBC 10～50×109/L及 WBC ＞50×109/L患者 5年 CIR 分别为 9.5%、24.1%［5］;初诊时WBC越高，APL诱导缓解所需时间越长［7］。这些均说明WBC越高，预后越差。

3.4 低中高危组APL患者的治疗进展 用ATRA后第3天加入DA方案化疗［5］，或高危组于第1天首剂ATRA几小时后加入化疗［11］，以控制凝血病，减少 RAS［5，11］。高危组于第 1 天使用 ATRA后，每12小时加用地塞米松10 mg，连用3 d以上，有可能减少严重RAS发生［5］。未进行鞘内注射预防时，低、中、高危组5年累积中枢神经系统(CNS)复发率分别为0(0/136)、0.8%(3/381)、5.4%(8/149)［12］。故低、中危组不必进行鞘内注射预防CNS白血病［11］;高危组应于首次诱导化疗时骨髓抑制恢复后立即进行1次鞘内注射(甲氨喋呤15 mg+阿糖胞苷50 mg+地塞米松5 mg)，于2次巩固化疗的开始及结束后Plt减少恢复时，分别进行4次鞘内注射预防CNS白血病［5］。维持治疗 2 年对减少低、中危组复发稍微有利［5-6，13］，对高危组肯定有利［13］。

总之，APL患者中，近1/5为低危组，超过半数为中危组，近1/4为高危组。综合考虑各种预后指标，相应调整治疗方案，可能进一步减少APL的早期死亡率及复发率等。

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